Tests ophtalmiques des produits pharmaceutiques

Les produits pharmaceutiques ophtalmiques (ODP) sont des formes posologiques spéciales à appliquer sur la surface externe de l'œil (topique), à ​​appliquer à l'intérieur (intraoculaire) ou à côté de l'œil (périoculaire), ou conçues pour être utilisées avec un dispositif ophtalmique. Les formes posologiques ophtalmiques courantes comprennent les liquides (collyre, solutions ophtalmiques, suspensions), semi-solides (gels et onguents) et solides (lentilles de contact enduites de substances médicamenteuses, inserts oculaires).

Les régulateurs mondiaux considèrent les solutions et suspensions ophtalmiques (OSS) comme un risque élevé de conséquences néfastes de leur emballage. Par exemple, dans le tableau 1999 des directives de fermeture des conteneurs de la FDA 1, un niveau élevé de préoccupation pour les interactions avec les emballages est donné à l'OSS en raison de la forte probabilité qu'une dose d'emballage en interaction se produise et du degré élevé de préoccupation associé à la voie d'administration. Il existe un risque légèrement plus faible d'OSS à l'USP <1664> en raison de la faible probabilité d'interaction entre l'emballage du médicament. Compte tenu de cette classification, le tableau 2 des lignes directrices de la FDA note que les tests de bioréactivité USP et éventuellement l'extraction / l'évaluation toxicologique sont nécessaires pour garantir que les emballages OSS ont un impact négatif acceptable sur la santé des patients.

De même, les lignes directrices sur les emballages d'urgence de l'Agence européenne des médicaments (EMEA) spécifient que les systèmes d'emballage (et les matériaux de construction) pour les OSS doivent être testés de manière rigoureuse (conformité obligatoire, études d'extraction, études d'interaction (migration de fuite) et informations toxicologiques). garantir leur utilisation en toute sécurité. Enfin, des tests rigoureux pour la sélection et la qualification des matériaux et systèmes d'emballage applicables aux OSS, <660> (verre), <661.1> et <661.2> (polymères) et <381> (élastomères). études d'interaction (migration fuyante) et informations toxicologiques) pour garantir leur utilisation en toute sécurité. 

Bien que les semi-solides et les solides ophtalmiques ne soient pas spécifiquement spécifiés dans la réglementation, ils sont susceptibles de présenter un risque moindre en raison de la moindre probabilité d'interactions entre les emballages de médicaments.

Outre le risque élevé associé aux OSS et à leurs emballages, les OSS et leurs emballages possèdent des propriétés uniques qui rendent difficiles les évaluations de la sécurité chimique et biologique. Par exemple, le format d'emballage le plus courant pour les OSS est les bouteilles en plastique (polyéthylène basse et haute densité; LDPE, HDPE). Le manque de matériaux PE comme emballage primaire est un obstacle relativement faible à la migration chimique.

Malgré ces défis, les solutions et suspensions ophtalmiques présentent plusieurs avantages qui réduisent le risque de fuite dangereuse: un faible volume de dose quotidien, un profil de toxicité différent et une approche différente de la déclaration des seuils. Compte tenu du premier avantage, le volume de dose quotidien pour les solutions et suspensions ophtalmiques est généralement inférieur à 1 ml. Lorsque le volume de dose journalier est aussi faible, la concentration lixiviable "sûre" dans l'OSS sera généralement plus élevée que cette concentration dans d'autres produits de volume de dose quotidienne plus élevé (par exemple, par voie parentérale à grand volume).

Compte tenu du deuxième avantage, les recommandations du PQRI PODP notent que les médicaments oculaires sont conçus pour obtenir une exposition locale élevée et une faible exposition systémique correspondante. Par conséquent, les effets topiques locaux (oculaires) sont considérés comme un domaine de préoccupation majeure pour le potentiel de toxicité des ODP, et les effets systémiques, y compris la toxicité générale et développementale et reproductive, sont moins pertinents pour l'ODP (que d'autres types de produits). Par conséquent, les seuils de sécurité pour les effets locaux (par exemple, sensibilisation et irritation / toxicité) seront une considération clé dans la caractérisation des substances extractibles du lixiviat et des ODP. Cependant, le potentiel de génotoxicité est également considéré comme un paramètre pertinent pour ce type de produit.

Ceci est important car le seuil de sécurité pour la sensibilité / irritation est généralement plus élevé que les effets systémiques tels que la mutagénicité et la cancérogénicité (par exemple 1.5 µg / jour contre 5 µg / jour selon les recommandations du PODP).

Enfin, bien qu'un SCT puisse être obtenu pour de nombreuses formes posologiques de produits pharmaceutiques, une base de données des paramètres de toxicité (c.-à-d. Sensibilité, irritation oculaire) liée aux ODP qui sont à la base de la génération d'un SCT n'est actuellement pas disponible. Par conséquent, la SCT de 1.5 µg / jour acceptée pour les produits parentéraux ne peut pas être directement appliquée à l'ODP.

À première vue, cela semble être un inconvénient, car SCT répond à la question de savoir "jusqu'où irez-vous" dans les scans amovibles et qui fuient. La seule réponse valable à ne pas avoir le SCT signifie qu'il est "aussi bas que vos méthodes peuvent aller", offrant la possibilité que les ODP soient examinés pour des fuites si faibles que de nombreuses fuites non identifiées peuvent se produire. Cependant, en février 2011, lors de l'atelier PQRI Parenteral and Ophthalmic Drug Product Thresholds and Best Practices, le New Drug Quality Assessment Office de la FDA (au sein du Centre for Drug Evaluation and Research [CDER]) a présenté une présentation sur les fuites ophtalmiques dans les systèmes de fermeture des conteneurs LDPE. , suspensions et émulsions. Présentation qui traite des principes d'application d'une approche scientifique à la conception de l'étude, du format de déclaration des résultats de lixiviation et des seuils de lixiviation, respectivement 1, 10 et 20 ppm (mg / L ou µg / g), seuils recommandés pour la notification, l'identification et la qualification. Bien que le contenu de cette présentation soit accessible au public, ces seuils n'apparaissent pas dans les directives officielles de la FDA. Pour cette raison, les recommandations du PODP sont définies comme une référence pour fournir des informations sur une approche ou un point de départ possible, mais ne sont pas définies comme une pratique à suivre.

C'est un avantage pour les ODP car les seuils d'identification et de compétence sont souvent plus élevés que ceux qui seraient calculés en utilisant des seuils parentéraux tels que le SCT.

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