Tests OINDP

Les produits pharmaceutiques inhalés par voie orale ou nasale (OINDP) représentent les produits médicamenteux les plus à risque en ce qui concerne l'introduction potentielle d'impuretés par le contact de la fermeture des conteneurs.

Certains des produits pharmaceutiques inhalés sont les substances pharmacologiquement les plus efficaces administrées aux humains. Cela signifie que l'effet thérapeutique se produira à de très faibles doses. Cet effet est particulièrement vrai dans le traitement non systémique des maladies pulmonaires où l'administration de médicaments par inhalation peut être considérée comme une application topique directe sur l'organe cible. Cependant, cela signifie également que les impuretés indésirables présentes dans le produit médicamenteux à la suite d'un contact avec bouchon peuvent également présenter des effets secondaires (par exemple une irritation) à des doses plus faibles que dans d'autres voies d'administration. De plus, ces fuites inhalées peuvent être rapidement et presque complètement absorbées dans la circulation du patient, provoquant une toxicité systémique.

Les systèmes de fermeture de récipients pour une application inhalable se composent généralement d'un certain nombre de pièces différentes (par exemple, des bidons, des vannes, des actionneurs, des entretoises, des buses, des joints), chacune avec ses propres fonctions pour garantir les caractéristiques de performance de l'ensemble du dispositif. Ces pièces peuvent être fabriquées à partir d'une liste de différents matériaux sélectionnés pour leurs propriétés physiques. Pour les inhalateurs doseurs (MDI), les caoutchoucs sont généralement utilisés pour la fabrication de joints situés dans la valve. Les caoutchoucs sont connus pour être les matériaux les plus complexes dans leur composition - par rapport à tous les autres matériaux polymères - (par exemple, les élastomères, les charges, les antioxydants, les agents de durcissement, les activateurs, les accélérateurs, les pigments, les stabilisants, les plastifiants). Pendant le durcissement du caoutchouc, de nombreuses réactions chimiques sont initiées pour obtenir la forme finale du caoutchouc et ses propriétés physiques. Ces réactions chimiques peuvent parfois conduire à la présence de produits de réaction indésirables / inattendus. En raison de cette complexité de composition et de chimie, les caoutchoucs sont plus sujets aux fuites que de nombreux autres matériaux plastiques.

De plus, les formulations d'aérosols pour inhalation contiennent typiquement des liquides organiques comme propulseurs (chlorofluorocarbures, hydrofluorocarbures) ou supports (alcools). Ces fluides organiques interagissent fortement avec la plupart des matériaux en caoutchouc et polymères utilisés dans la fabrication de la valve. Par conséquent, une fuite potentielle de ces composants en caoutchouc et de tous les autres matériaux polymères vers la formulation du médicament est considérée comme une préoccupation très sérieuse à traiter.

Principalement en raison des considérations ci-dessus, dans le tableau 1 des directives de la FDA «Systèmes de fermeture des conteneurs pour l'emballage des médicaments et des produits biologiques humains», les «aérosols et solutions pour inhalation» sont classés au plus haut degré associés à la voie d'administration. De plus, la probabilité d'interaction entre l'emballage et la forme posologique est considérée comme élevée, tandis que la probabilité d'interaction est modérée pour les poudres sèches pour inhalation.

Considérations générales de «sécurité» dans les directives de la FDA selon lesquelles les aérosols et solutions pour inhalation et les vaporisateurs nasaux seront classés dans les «cas 1» qui nécessitent une évaluation toxicologique, des limites sur les substances extractibles et une surveillance de lot à lot des substances extractibles, avec des tests de réactivité biologique USP standard. Les poudres pour inhalation sont classées dans la "condition 5s". The 1998 "Metered Dose Inhaler (MDI) and Dry Powder Inhaler (DPI) Drug Products") et le 2002 "Nasal Spray and Inhalation Solution, Suspension and Spray Drug Products" Manual - également - composant par inhalateur ou inhalateur (par exemple bidon, composants de vanne, actionneur, embout buccal, autres composants) - quel type de données amovibles et de fuite doit être inclus (par exemple, études d'extraction de contrôle,

En outre, la section G.5 de la section «Produits pharmaceutiques pour pulvérisation et inhalation nasales, suspension et pulvérisation» des Directives de la FDA indique que les niveaux de fuite pour les systèmes de contenants / bouchons semi-perméables indirectement causés par l'exposition aux étiquettes ou aux matériaux associés sont également appropriés pour les fuites potentielles. Il est déterminé par une méthodologie valide avec des limites de quantification.

Le paragraphe 2006 des récentes lignes directrices de l'EMEA (4.2.1.3) «Lignes directrices sur la qualité pharmaceutique des produits par inhalation et par voie nasale» spécifie plus en détail les types de données extractibles et de fuite à fournir, comme la détermination du profil extractible, la vérification de sa présence. Identifier ces extraits identifiables comme des composés imperméables pendant ou à la fin de leur durée de conservation, réaliser des évaluations de sécurité, établir des seuils de sécurité et - dans certains cas - assurer une surveillance de routine des ingrédients ou des matières premières si une corrélation entre les matières extractibles et les fuites a été démontrée. Le tableau 4.2.1 et le tableau 4.2.2 de ce manuel précisent quel produit d'inhalation ou produit nasal est de quel type, les données extractibles et les fuites doivent être fournies.

Les lignes directrices de la FDA et les lignes directrices EMEA mentionnées ci-dessus sont très utiles d'un point de vue réglementaire, mais il reste encore de nombreuses questions sur la manière de mener ces études extractibles et qui fuient. Pour compliquer davantage le tableau, les préoccupations réglementaires concernant l'élimination et le lixiviat dans les OINDP sont directement liées au type spécifique d'OINDP, tels que les inhalateurs doseurs (MDI), les inhalateurs à poudre sèche (DPI), les solutions pour inhalation et les sprays nasaux. Pour éliminer de nombreux problèmes d'élimination et de fuite de la zone grise, l'Institut de recherche sur la qualité des produits (PQRI) a publié un document d'orientation complet: «Seuils de sécurité et meilleures pratiques pour l'eau extractible et lixiviante dans les produits pharmaceutiques oraux et nasaux» (septembre 2006). Ce document contient les seuils d'exposition recommandés (SCT,

Un arbre de décision est également fourni pour identifier et quantifier les fuites. Ces "seuils de sécurité" puis "Jusqu'où allez-vous?" Il est lié au seuil d'évaluation analytique (CEE) proposé qui répond à la question. En plus de ces recommandations de seuil, le document du PQRI recommande des «meilleures pratiques» dans des domaines tels que la sélection des ingrédients OINDP, les études d'extraction contrôlée, les études de fuite et les méthodes de contrôle de la qualité de routine.

Les matériaux utilisés dans la fabrication de systèmes de fermeture de conteneurs pour une application respirante sont généralement le caoutchouc, le LDPE, le HDPE, le PP, le PBT, le POM, l'ABS, les films multicouches, etc. Contient. confusion potentielle du médicament. De plus, si le récipient est fait d'un matériau relativement perméable, le passage de l'étiquette sera considéré comme un problème supplémentaire.

Afin de définir les conditions de test correctes pour les études E&L, il est impératif d'avoir une bonne connaissance de la composition de ces matériaux (par exemple, le processus de fabrication, les solvants utilisés, les impuretés potentielles, les additifs polymères pour améliorer ou maintenir les performances d'utilisation finale, ainsi que le mécanisme de lixiviation des polymères et les formulations pharmaceutiques de ces matériaux. Pour bien savoir ce qui peut déclencher l'interaction.

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