USP 232 Elemental Kirlilikler - Sınırlar

Amerikan Farmakopesi (USP) tarafından yayınlanan “USP 232 Elemental kirlilikler - Sınırlar” standardında, ilaç ürünlerindeki element safsızlıklarının miktarları için sınırlar açıklanmaktadır. Element safsızlıkları, ilaç maddelerinde, yardımcı maddelerde veya ilaç ürünlerinde bulunabilen katalizörleri ve çevre kirleticilerini içerir. Bu safsızlıklar doğal olarak oluşabilir, kasıtlı olarak eklenebilir veya istemeden (örneğin işleme ekipmanı ve kap kapatma sistemiyle etkileşimler yoluyla) sokulabilir.

Element safsızlıklarının mevcut olduğu, eklendiği veya sokulma potansiyeli olduğu bilindiğinde, belirtilen seviyelere uyumun güvence altına alınması gerekir. Bu standarda uyumun nasıl sağlanacağı belirlenirken risk tabanlı bir kontrol stratejisi uygun olabilir. Arsenik, kadmiyum, kurşun ve cıvanın her yerde bulunması nedeniyle, bunlar risk değerlendirmesinde dikkate alınmalıdır. Kullanılan yaklaşımdan bağımsız olarak, aksi belirtilmediği sürece, belirtilen sınırlara uyum tüm ilaç ürünleri için gereklidir.

Saflaştırılmış proteinler ve polipeptitler, bunların türevleri ve bunların bileşeni oldukları ürünler içeren ilaç ürünleri, sentetik olarak üretilen polipeptitler, polinükleotidler ve oligosakkaritler içeren ilaç ürünleri bu standardın kapsamındadır.

Bu standart, genlere (gen terapisi), hücrelere (hücre terapisi) ve dokuya (doku mühendisliği) dayalı ürünler için geçerli değildir. Burada sunulan sınırlar, bu standartta belirtilenler dışında yardımcı maddeler ve ilaç maddeleri için geçerli değildir. Ancak, ilaç maddelerinde ve yardımcı maddelerde bulunan elemental safsızlık düzeyleri bilinmeli, belgelenmeli ve talep üzerine sunulmalıdır. Bu standart sadece veterinerlik amaçlı kullanılan maddeler için geçerli değildir.

Kısaca USP 232 standardı, ilaç ürünlerindeki potansiyel olarak toksik elemental kirliliklerin seviyelerini kontrol etmek için tasarlanmış kritik bir farmasötik standarttır. Amacı, farmasötiklerde bulunabilen ağır metaller ve diğer zararlı elementlerin miktarı için katı sınırlar belirleyerek hasta güvenliğini sağlamaktır.

Arsenik, kurşun, kadmiyum ve cıva gibi elemental kirlilikler (safsızlıklar), hammaddeler, üretim süreçleri, paketleme veya çevre kirliliği yoluyla ilaç ürünlerine istemeden girebilir. Bu safsızlıklar, özellikle uzun süreli maruziyette ciddi sağlık riskleri oluşturabilir.

Bu standart geliştirilmeden önce, elemental safsızlıkların kontrolü genellikle duyarlılık ve özgüllükten yoksun ağır metaller için güncel olmayan, spesifik olmayan testlere dayanıyordu. USP 232 standardı bu testleri, uluslararası standartlarla uyumlu, modern, toksikolojiye dayalı bir yaklaşımla değiştirmiştir.

USP 232 standardı şunlar için geçerlidir:

Son ilaç ürünleri (özellikle oral, parenteral ve inhalasyon ürünleri)
Bileşenler ve yardımcı maddeler, eğer elemental safsızlık seviyelerine katkıda bulunuyorlarsa
USP veya NF monografilerine uygun olarak üretilen veya pazarlanan ürünler

USP 232 standardının temel özellikleri şöyle sıralanabilir:

Risk tabanlı sınırlar: Sınırlar şunlara dayanmaktadır:
- Uygulama yolu (oral, parenteral, inhalasyon)
- İlacın günlük dozu
- Toksikolojik verilerden türetilen izin verilen günlük maruziyet değerleri
Elementlerin listesi: USP 232 standardı, dört sınıfa ayrılmış 24 element safsızlığını tanımlar:
- Sınıf 1: Son derece toksik (örneğin arsenik, kadmiyum, cıva, kurşun)
- Sınıf 2A: Genel olarak toksik (örneğin kobalt, vanadyum, nikel)
- Sınıf 2B: Sadece belirli yollarda toksik (örneğin talyum, altın)
- Sınıf 3: Oral uygulama için düşük toksisite ancak diğer yollar için geçerli (örneğin baryum, krom)
Ölçü birimi: Sınırlar, bir hastanın ilacın maksimum günlük dozuna göre µg/gün olarak ifade edilir.
Uyumlaştırma: Bu standart, uluslararası düzenleyici beklentilerle (örneğin Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), Avrupa İlaç Kurumu (EMA), İlaç ve Tıbbi Cihazlar Ajansı (PMDA)) tutarlılığı garanti altına alarak, elemental kirlilikler hakkındaki ICH Q3D kılavuzu ile uyumludur.

Test gereksinimleri bakımından USP 232 standardı, analitik yöntemleri reçete etmez, bunun yerine sınırları tanımlar. Gerçek test prosedürleri “USP 233 Elemental kirlilikler - Prosedürler” standardında açıklanmıştır ve şu konularda yönergeler sağlar: numune hazırlama, doğrulama kriterleri ve endüktif eşleşmiş plazma kütle spektrometrisi (ICP-MS) veya optik emisyon spektroskopisi (ICP-OES) kullanımı.

USP 232 standardı gerçekleştirilecek test yöntemlerini doğrudan açıklamaz, bunun yerine tamamlayıcı USP 233 standardına atıfta bulunur. USP 233 standardı, elementel safsızlıkların test edilmesine yönelik analitik prosedürler ve doğrulama gereklilikleri içerir. Elemental kirleri belirlemek için kullanılan birincil test yöntemleri şunlardır:

ICP-MS (endüktif eşleşmiş plazma - kütle spektrometrisi): Bu tekniğin en iyi kullanım alanı, element safsızlıklarının eser seviyelerinin (milyarda parça seviyesi) tespitidir. Bu teknik yüksek hassasiyete, çok elementli kapasiteye ve geniş dinamik aralığa sahiptir. Genellikle arsenik, kadmiyum, cıva ve kurşun gibi toksik elementleri tespit etmek amacı ile kullanılır.
ICP-OES (endüktif eşleşmiş plazma - optik emisyon spektroskopisi): Bu tekniğin en iyi kullanım alanı, orta ila yüksek konsantrasyonlarda elementlerin ölçümüdür. Bu teknik, iyi hassasiyete ve sağlamlığa ve bazı matrisler için daha fazla hıza sahiptir. Genellikle daha yüksek seviyelerde mevcut olduğunda bakır, çinko veya nikel gibi elementleri tespit etmek amacı ile kullanılır.

Analizden önce, örnek uygun şekilde sindirilmeli veya çözülmelidir. USP 233 standardı şunlara izin verir:

Kapalı kap mikrodalga sindirimi
Açık kap asit sindirimi
Doğrudan çözüm yöntemleri (örnek zaten çözünürse)

USP 233 standardı şu doğrulama kriterlerini (sistem uygunluğunu) gerektirir:

Doğruluk: Yüzde 70 ile yüzde 150 arasında sivriltilmiş numunenin geri kazanımı

Hassasiyet: Göreceli standart sapma (RSD) yüzde 20’yi geçmemelidir.
Özgüllük: Numune matrisinden hiçbir girişim yok

Kantitasyon sınırı: Belirtim sınırında veya altında

Uygulama ve uyumluluk açısından ilaç üretici firmalar şunları yapmalıdır:

Olası elementel safsızlık kaynaklarını belirlemek için bir risk değerlendirmesi yapılmalıdır
Test, tedarikçi kalifikasyonu veya süreç kontrolleri yoluyla uyumluluğu sağlamalıdır
Kullanılan kontrol stratejisi belgelendirilmeli ve gerekçelendirilmelidir

USP 232 standardı, ilaçlardaki elemental safsızlıkları kontrol etmek için modern, bilim temelli bir yaklaşımı temsil eder. Toksikolojik verilere ve rotaya özgü maruziyete bağlı güvenlik eşiklerine odaklanarak, küresel uyumu teşvik ederken hastalar için sağlam koruma sağlar. Bu standarda uyum sadece düzenleyici bir gereklilik değil, aynı zamanda farmasötik kalite ve güvenliğin hayati bir bileşenidir.

Yıllardır çok geniş bir yelpazede gerçekleştirdiği test, ölçüm, analiz ve değerlendirme çalışmaları ile her sektörden işletmelere destek olmaya çalışan kuruluşumuz, bilim ve teknoloji alanında dünyada yaşanan gelişmeleri yakından takip eden ve sürekli kendini geliştiren güçlü bir çalışan kadrosuna sahiptir. Bu çerçevede işletmelere “USP 232 Elemental kirlilikler - Sınırlar” standardına uygun test hizmetleri de verilmektedir.