USP 1663 Évaluation des agents d'extraction associés aux systèmes de conditionnement et de distribution pharmaceutiques

La norme de la Pharmacopée américaine (USP), « USP 1663 Évaluation des substances extractibles associées aux systèmes d’emballage et de distribution pharmaceutiques », fournit un cadre pour la conception, la justification et la mise en œuvre de l’évaluation des substances extractibles pour les systèmes d’emballage et de distribution pharmaceutiques.

Cette norme identifie les dimensions critiques de l'évaluation des substances extractibles et aborde les aspects pratiques et techniques de chacune d'elles. Bien qu'elle se veuille utile et d'application générale, cette norme est fournie à titre informatif uniquement et ne spécifie ni les conditions d'extraction particulières, ni les procédures analytiques, ni les spécifications obligatoires relatives aux substances extractibles et les critères d'acceptation pour des systèmes de conditionnement et de distribution ou des formes posologiques spécifiques. Elle ne détaille pas non plus toutes les situations où l'évaluation des substances extractibles est nécessaire.

Une discussion générale sur les substances extractibles ne saurait prévoir ni couvrir toutes les situations où une évaluation de ces substances peut s'avérer nécessaire. La conception d'une évaluation individualisée des substances extractibles est un processus qui repose sur un équilibre entre rigueur scientifique, allocation judicieuse des ressources et gestion efficace des risques. Il incombe au fabricant du produit pharmaceutique d'atteindre cet équilibre, et cela implique la prise en compte de toutes les exigences légales et réglementaires applicables. Les principes et les bonnes pratiques présentés dans cette section générale constituent une interprétation courante de la rigueur scientifique et sont donc applicables à toute situation où une évaluation des substances extractibles est requise pour une application pharmaceutique.

La norme USP 1663 fournit un cadre scientifique pour la conception, la justification et la mise en œuvre de l'évaluation des substances lixiviables dans les systèmes d'emballage et de distribution pharmaceutiques (systèmes d'enrobage). Cette norme contribue à garantir que les matériaux utilisés dans l'emballage pharmaceutique (par exemple, les contenants en plastique, les bouchons en caoutchouc, les composants d'inhalateurs ou les joints élastomères) ne libèrent pas de substances chimiques indésirables susceptibles de compromettre la qualité, la sécurité ou l'efficacité du produit pharmaceutique.

Ce problème est généralement traité en lien avec la norme USP 1664, qui se concentre sur les substances qui migrent effectivement dans le produit pharmaceutique dans des conditions normales de stockage et d'utilisation (agents de lixiviation).

Les définitions de base sont les suivantes :

• Agents d'extraction : Substances chimiques organiques ou inorganiques libérées par les matériaux d'emballage, leurs composants ou les systèmes, et extraites dans un solvant en laboratoire dans des conditions extrêmes (exagérées ou accélérées). Ces conditions (par exemple, solvants spécifiques, températures élevées ou temps de contact prolongés) visent à révéler tout le potentiel de migration des substances.
• Lixiviat : Substances qui migrent dans le produit pharmaceutique dans des conditions normales de stockage et d’utilisation. Le lixiviat est généralement un sous-ensemble d’agents d’extraction ou un dérivé chimique de ceux-ci.

L'objectif des études sur les agents d'extraction est d'établir un profil complet de ces agents, qui servira de base à l'évaluation des risques et aux analyses ultérieures du lixiviat.

La norme USP 1663 privilégie une approche fondée sur les risques et les données scientifiques. Ce guide vise à :

• fabricants de produits pharmaceutiques
• Fournisseurs d'emballage
• développeurs de systèmes d'administration de médicaments

Les points clés sont les suivants :

• La structure chimique de la formulation du médicament (polarité, valeur du pH, forme aqueuse ou anhydre, etc.)
• Voie d'administration (par exemple, injections, inhalateurs, produits ophtalmiques)
• Composition des matériaux d'emballage (plastiques, élastomères, verre, etc.)

Cette norme ne fixe pas de seuils de réussite/échec définitifs ni de méthodes d'évaluation obligatoires. Elle propose plutôt des bonnes pratiques et un cadre flexible pour justifier la conception des études.

Selon la norme USP 1663, les principaux éléments de l'évaluation de l'extraction sont les suivants :

• Caractérisation des matériaux : Il est nécessaire de comprendre la composition des composants de l'emballage (polymères, additifs, auxiliaires de fabrication, etc.).
• Conception de l'étude d'extraction : des solvants, des températures, des durées et des techniques d'extraction appropriés sont sélectionnés pour simuler ou exagérer le contact avec le produit pharmaceutique.
  • Les solvants sont sélectionnés en fonction de la formulation du médicament (par exemple, des solvants organiques ou des mélanges tels que l'eau, l'isopropanol ou l'hexane à différents niveaux de pH).
  • Les exemples cités dans cette norme comprennent les valves MDI, les embouts buccaux d'inhalateurs, les bouchons de flacons ou différents supports pour poches de perfusion.
• Techniques d'extraction : Les méthodes courantes comprennent l'extraction par solvant, le reflux, l'extraction Soxhlet ou les conditions accélérées (température/temps élevés) pour atteindre l'équilibre ou la libération dans le pire des cas.
• Analyses : Des techniques sensibles (par exemple, GC-MS, LC-MS, ICP-MS) sont utilisées pour identifier et quantifier les substances extractibles organiques et inorganiques. Un seuil (souvent appelé seuil d’évaluation analytique) permet de déterminer les pics à identifier.
• Évaluation et rapport des données : Un profil des substances extractibles est créé, les risques potentiels pour la sécurité/toxicologie sont évalués et il est déterminé si des études de lixiviation supplémentaires (norme USP 1664) ou des mesures d'atténuation sont nécessaires.

Cette norme souligne que les conditions d'extraction doivent être justifiées en fonction du produit et de son emballage. Il n'existe pas de conditions standard uniques applicables à toutes les situations.

Alors que l'USP 1663 se concentre sur les substances potentiellement migratrices (substances extractibles) dans des conditions exagérées, l'USP 1664 se concentre sur les substances migratrices réelles (substances lixiviables) dans des conditions d'utilisation réelles et comprend une évaluation toxicologique.

Cette norme est considérée comme importante pour les raisons suivantes :

• L'extraction et les fuites de substances peuvent entraîner les problèmes suivants :
  • Cela peut affecter la stabilité du médicament (par exemple, sa dégradation).
  • Il peut former des impuretés.
  • Cela peut présenter des risques pour la sécurité (toxicité, immunogénicité ou effets hors cible).
• Une étude de la norme USP 1663 bien conçue aide les fabricants de la manière suivante :
  • Choisir les matériaux d'emballage appropriés dès le début du développement
  • Démontrer la conformité et la sécurité aux organismes de réglementation.
  • Pour éviter des rappels ou des reformulations coûteux ultérieurement.

Depuis de nombreuses années, notre organisation, forte d'une équipe compétente et expérimentée, comprend les besoins de ses clients, leur fournit les services d'essais avancés dont ils ont besoin et les accompagne dans la mise en place, l'implémentation et l'amélioration de leurs systèmes de management. Dans ce cadre, nous proposons également des services d'essais conformes à la norme USP 1663.