OINDP-test

Oralt inhalerede eller nasale lægemiddelprodukter (OINDP) repræsenterer lægemidler med den højeste risiko med hensyn til potentiel introduktion af urenheder gennem lukkekontakt med beholdere.

Nogle af de inhalerede lægemidler er de mest farmakologisk effektive stoffer, der administreres til mennesker. Det betyder, at den terapeutiske effekt vil opstå ved meget lave doser. Denne effekt er især relevant i den ikke-systemiske behandling af lungesygdomme, hvor administration af inhalationslægemidler kan betragtes som direkte topisk administration til målorganet. Dette betyder dog også, at uønskede urenheder, der er til stede i lægemidlet som følge af kontakt med beholderlukning, også kan give bivirkninger (f.eks. irritation) ved lavere doser end ved andre indgivelsesveje. Derudover kan disse inhalerede ekssudater hurtigt og næsten fuldstændigt absorberes i patientens kredsløb, hvilket forårsager systemisk toksicitet.

Beholderlukkesystemer til inhalerbar anvendelse består generelt af en række forskellige dele (f.eks. dåser, ventiler, aktuatorer, afstandsstykker, dyser, tætninger), hver med sine egne funktioner for at garantere ydeevneegenskaberne for den samlede enhed. Disse dele kan laves ud fra en liste over forskellige materialer valgt på grund af deres fysiske egenskaber. Til Metered Dose Inhalers (MDI) bruges gummier typisk til fremstilling af ventiltætninger. Gummi er kendt for at være de mest komplekse materialer i deres sammensætning - sammenlignet med alle andre polymere materialer (f.eks. elastomerer, fyldstoffer, antioxidanter, hærdemidler, aktivatorer, acceleratorer, pigmenter, stabilisatorer, blødgøringsmidler). Under gummihærdning igangsættes mange kemiske reaktioner for at opnå den endelige gummiform og fysiske egenskaber. Disse kemiske reaktioner kan nogle gange føre til tilstedeværelsen af ​​uønskede/uventede reaktionsprodukter. På grund af denne kompleksitet i sammensætning og kemi er gummier mere tilbøjelige til at lække end mange andre plastmaterialer.

Derudover indeholder inhalationsaerosolformuleringer typisk organiske væsker som drivmidler (chlorfluorcarboner, hydrofluorcarboner) eller bærere (alkoholer). Disse organiske væsker interagerer stærkt med de fleste gummi- og polymermaterialer, der anvendes ved fremstillingen af ​​ventilen. Derfor betragtes potentiel lækage fra disse gummikomponenter og alle andre polymere materialer ind i lægemiddelformuleringen som en meget alvorlig bekymring, der skal løses.

Hovedsageligt på grund af ovenstående overvejelser er "Beholderlukningssystemer til emballering af humane lægemidler og biologiske stoffer" i FDA-retningslinjerne klassificeret i tabel 1 i højeste grad forbundet med "Inhalationsaerosoler og -opløsninger"-administrationsvejen. Derudover anses sandsynligheden for interaktion mellem pakningen og doseringsformen for at være høj, hvorimod sandsynligheden for interaktion for tørre pulvere til inhalation anses for moderat.

Generelle "sikkerheds"-overvejelser i FDA-retningslinjerne om, at inhalationsaerosoler og opløsninger og næsespray vil blive kategoriseret under "case 1s", der kræver toksikologisk evaluering, grænser for ekstraherbare stoffer og batch-to-batch overvågning af ekstraherbare stoffer, sammen med standard USP biologisk reaktivitet tests. Inhalationspulver er kategoriseret under 'tilfælde 5'. Retningslinjerne fra 1998 "Metered Dose Inhaler (MDI) og Dry Powder Inhaler (DPI) Drug Drug Products") og 2002 "Næsespray og inhalationsopløsning, suspension og spraylægemiddelprodukter" – komponent pr. inhalator eller inhalator (f.eks. kanister, ventilkomponenter, aktuator, mundstykke, andre komponenter) – hvilke typer ekstraherbare og utætte data skal inkluderes (f.eks. kontrolekstraktionsundersøgelser,

Derudover angiver kapitel G.5 i afsnittet "Næsespray og inhalationsopløsning, suspension og spraylægemiddelprodukter" i FDA-retningslinjerne for semipermeable beholder-/lågsystemer, at lækageniveauer, der indirekte skyldes eksponering for etiketter eller relaterede materialer er også velegnede til at detektere og detektere potentielle lækager, bestemt ved en gyldig metode med kvantificeringsgrænser.

Afsnit 2006 i den nylige (4.2.1.3) EMEA-retningslinje "Guideline on Pharmaceutical Quality of Inhaled and Nasal Products", afsnit 4.2.1, beskriver, hvilken slags ekstraherbare data og lækagedata der skal gives, såsom bestemmelse af den ekstraherbare profil, verificering af dens tilstedeværelse. identificere disse identificerbare ekstrakter som forseglede forbindelser under eller i slutningen af ​​deres holdbarhed, udføre sikkerhedsvurderinger, etablere sikkerhedstærskler og – i nogle tilfælde – sikre rutinemæssig overvågning af ingredienser eller råmaterialer, hvis der er påvist en sammenhæng mellem ekstraherbare materialer og lækager. Tabel 4.2.2 og XNUMX i denne manual foreskriver, hvilket inhalations- eller næseprodukt, hvilken type, ekstraherbare og lækagedata skal angives.

FDA-retningslinjerne og EMEA-retningslinjerne citeret ovenfor er meget nyttige fra et regulatorisk perspektiv, men der er stadig mange spørgsmål om, hvordan man kører disse ekstraherbare og utætte undersøgelser. For yderligere at komplicere billedet er regulatoriske bekymringer vedrørende aftagelige og utætte i OINDP'er direkte relateret til den specifikke type OINDP, såsom inhalatorer med afmålt dosis (MDI), tørpulverinhalatorer (DPI), inhalationsopløsninger og næsespray. For at fjerne mange ekstraherbare og udvaskbare problemer fra det grå område har Product Quality Research Institute (PQRI) udgivet et omfattende vejledningsdokument: "Sikkerhedsgrænser og bedste praksis for ekstraherbart og perkolatvand i orale inhalerede og nasale farmaceutiske produkter" (september 2006) . Dette dokument angiver de anbefalede eksponeringstærskler (SCT,

Der findes også et beslutningstræ til at identificere og kvantificere lækager. Disse "sikkerhedsgrænser" blev derefter først spurgt: "Hvor lavt går du?" Det forbinder til den foreslåede analytiske evalueringstærskel (AET), som besvarer spørgsmålet. Ud over disse tærskelanbefalinger anbefaler PQRI-dokumentet OINDP "bedste praksis" inden for områder som valg af ingrediens, kontrollerede ekstraktionsundersøgelser, lækageundersøgelser og rutinemæssige kvalitetskontrolmetoder.

Materialer, der anvendes til fremstilling af beholderlukkesystemer til respirabel anvendelse, er typisk gummi, LDPE, HDPE, PP, PBT, POM, ABS, flerlagsfilm osv. Inkluderer. potentiel blanding af lægemidlet. Hvis beholderen er lavet af et relativt permeabelt materiale, vil etiketmigrering blive betragtet som en yderligere bekymring.

For at sætte de rigtige testbetingelser for E&L-undersøgelser er et godt kendskab til sammensætningen af ​​disse materialer afgørende (f.eks. fremstillingsprocessen, de anvendte opløsningsmidler, potentielle urenheder, polymeradditiver for at forbedre eller vedligeholde ydeevnen ved slutbrugen, samt polymerudvaskningsmekanisme og brugen af ​​disse materialer i farmaceutiske formuleringer) ved godt, hvad deres interaktion kan udløse.

EUROLABhar specialiseret sig i beholderlukningssystemer til alle respirable applikationer, fra typisk obligatorisk EP- og USP-test til meget ekstraherbart og utæt arbejde. EUROLABvar et af de første kontraktlaboratorier, der anvendte PQRI-anbefalinger på vores aftagelige og utætte tjenester til inhalationsapplikationer. Derfor udviklede og optimerede vi PQRI-protokoller, der inkluderer SCT-, QT- og AET-koncepterne specificeret i PQRI-dokumentationen. Derudover kræver disse testprogrammer en kombination af de nyeste analytiske teknikker såsom Headspace GC/MS, PTV-GC/MS, GC/MS, LC/MS, LC/MS/MS, ICP. DRIKKE. EUROLAB kan også hjælpe med at belyse strukturel information for kritiske forbindelser ved hjælp af GC-ToF, LC-ToF, FT-MS eller NMR.

EUROLABarbejder med en bred base af fabrikanter af beholderlukninger og medicinalvirksomheder for at udvikle og kvalificere deres produkter, og giver vejledning i at udvikle en strategi for at overholde lovkrav og bistå med deres overholdelse af lovgivning på verdensplan.

EUROLAB, med sit yderst eksperthold og internationalt akkrediterede laboratorier, OINDP-test Den udfører alle test-, analyse-, måle-, evaluerings- og rapportgenereringstjenester fuldstændigt og pålideligt.