USP 232 Элементарные примеси – Пределы

Стандарт «USP 232 Элементарные примеси – Пределы», опубликованный Фармакопеей США (USP), устанавливает пределы содержания элементарных примесей в лекарственных препаратах. К элементарным примесям относятся катализаторы и загрязнители окружающей среды, которые могут присутствовать в лекарственных субстанциях, вспомогательных веществах или лекарственных продуктах. Эти примеси могут встречаться в природе, быть намеренно добавлены или внесены непреднамеренно (например, при взаимодействии с технологическим оборудованием и системами укупорки контейнеров).

В случаях, когда известно о наличии, добавлении или потенциальном появлении элементарных примесей, необходимо обеспечить соблюдение указанных уровней. При определении способа обеспечения соответствия настоящему стандарту может быть целесообразна стратегия контроля, основанная на оценке риска. В связи с повсеместной распространенностью мышьяка, кадмия, свинца и ртути, их следует учитывать при оценке риска. Независимо от используемого подхода, соблюдение указанных пределов требуется для всех лекарственных препаратов, если не указано иное.

В область действия настоящего стандарта попадают лекарственные препараты, содержащие очищенные белки и полипептиды, их производные и продукты, компонентами которых они являются, а также лекарственные препараты, содержащие синтетически полученные полипептиды, полинуклеотиды и олигосахариды.

Настоящий стандарт не распространяется на продукты, созданные на основе генов (генная терапия), клеток (клеточная терапия) или тканей (тканевая инженерия). Представленные здесь ограничения не распространяются на вспомогательные вещества и лекарственные субстанции, не указанные в настоящем стандарте. Однако уровни элементарных примесей, присутствующих в лекарственных субстанциях и вспомогательных веществах, должны быть известны, документированы и предоставлены по запросу. Настоящий стандарт не распространяется на вещества, используемые исключительно в ветеринарных целях.

Короче говоря, USP 232 — это важнейший фармацевтический стандарт, разработанный для контроля уровня потенциально токсичных примесей в лекарственных препаратах. Его цель — обеспечить безопасность пациентов путём установления строгих ограничений на количество тяжёлых металлов и других вредных элементов, которые могут присутствовать в фармацевтических препаратах.

Элементарные примеси, такие как мышьяк, свинец, кадмий и ртуть, могут случайно попасть в фармацевтическую продукцию через сырье, производственные процессы, упаковку или загрязнение окружающей среды. Эти примеси могут представлять серьёзную опасность для здоровья, особенно при длительном воздействии.

До разработки этого стандарта контроль элементарных примесей часто основывался на устаревших, неспецифических тестах на тяжёлые металлы, которым не хватало чувствительности и специфичности. USP 232 заменил эти тесты современным, основанным на токсикологии подходом, соответствующим международным стандартам.

Стандарт USP 232 распространяется на:

• Новейшие лекарственные препараты (особенно пероральные, парентеральные и ингаляционные)
• Ингредиенты и вспомогательные вещества, если они способствуют повышению уровня элементарной примеси
• Продукция, произведенная или продаваемая в соответствии с монографиями USP или NF

Основные особенности стандарта USP 232 можно перечислить следующим образом:

• Лимиты, основанные на оценке риска: Лимиты основаны на:
  • Способ применения (пероральный, парентеральный, ингаляционный)
  • Суточная доза препарата
  • Допустимые значения суточного воздействия, полученные на основе токсикологических данных
• Список элементов: Стандарт USP 232 определяет 24 элементарных примеси, разделенных на четыре класса:
  • Класс 1: Чрезвычайно токсичные (например, мышьяк, кадмий, ртуть, свинец)
  • Класс 2А: Общетоксичные (например, кобальт, ванадий, никель)
  • Класс 2B: Токсичен только в определенных отношениях (например, таллий, золото)
  • Класс 3: Низкая токсичность при пероральном приеме, но применимо для других путей (например, барий, хром)
• Единица измерения: Пределы выражены в мкг/день относительно максимальной суточной дозы препарата для пациента.
• Гармонизация: Настоящий стандарт соответствует руководству ICH Q3D по элементарным примесям, обеспечивая соответствие международным нормативным требованиям (например, Управления по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами (FDA), Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA), Агентства по лекарственным средствам и медицинским изделиям (PMDA)).

Что касается требований к испытаниям, USP 232 не предписывает аналитические методы, а лишь определяет пределы. Фактические процедуры испытаний описаны в USP 233 «Элементные примеси — процедуры», где содержатся рекомендации по подготовке образцов, критериям подтверждения и использованию масс-спектрометрии с индуктивно связанной плазмой (ИСП-МС) или оптической эмиссионной спектроскопии (ИСП-ОЭС).

USP 232 не описывает напрямую методы испытаний, а ссылается на дополнительный стандарт USP 233. USP 233 содержит аналитические процедуры и требования к валидации для определения элементарных примесей. Основными методами испытаний, используемыми для определения элементарных примесей, являются:

• ИСП-МС (масс-спектрометрия с индуктивно связанной плазмой): Этот метод наиболее эффективен для обнаружения следовых количеств (миллиардных долей) элементарных примесей. Он обладает высокой чувствительностью, многоэлементным анализом и широким динамическим диапазоном. Его часто используют для обнаружения токсичных элементов, таких как мышьяк, кадмий, ртуть и свинец.
• ИСП-ОЭС (оптическая эмиссионная спектроскопия с индуктивно связанной плазмой): Этот метод лучше всего подходит для измерения элементов в умеренных и высоких концентрациях. Он обладает хорошей чувствительностью и надёжностью, а также более высокой скоростью для некоторых матриц. Обычно он используется для обнаружения таких элементов, как медь, цинк или никель, в высоких концентрациях.

Перед анализом образец должен быть надлежащим образом разложен или разморожен. Стандарт USP 233 допускает:

• Микроволновое разложение в закрытом котле
• Кислотное пищеварение в открытой чашке
• Методы прямого растворения (если образец уже растворен)

Стандарт USP 233 требует следующих критериев проверки (соответствия системы):

• Точность: восстановление заостренного образца составляет от 70 до 150 процентов.

• Точность: относительное стандартное отклонение (RSD) не должно превышать 20 процентов.
• Специфичность: отсутствие помех со стороны матрицы образца

• Предел количественного определения: на уровне или ниже предела спецификации

В целях внедрения и соблюдения требований производители фармацевтических препаратов должны:

• Необходимо провести оценку риска для выявления возможных источников элементарных примесей.
• Необходимо обеспечить соответствие посредством тестирования, квалификации поставщика или контроля процесса.
• Используемая стратегия контроля должна быть документирована и обоснована.

Стандарт USP 232 представляет собой современный научно обоснованный подход к контролю элементарных примесей в фармацевтических препаратах. Ориентируясь на токсикологические данные и пороговые значения безопасности, основанные на специфическом для конкретного пути воздействия, он обеспечивает надежную защиту пациентов и способствует глобальной гармонизации. Соблюдение этого стандарта — не только нормативное требование, но и важнейший компонент качества и безопасности фармацевтической продукции.

Наша организация, которая уже много лет оказывает поддержку предприятиям всех секторов, предлагая широкий спектр услуг по испытаниям, измерениям, анализу и оценке, располагает сильной командой сотрудников, которые внимательно следят за мировыми достижениями в области науки и технологий и постоянно совершенствуются. В связи с этим мы также предоставляем услуги по испытаниям в соответствии со стандартом USP 232 «Элементарные примеси — предельные значения».