OINDP测试

就通过容器的密闭接触潜在引入杂质而言，口服吸入或鼻用药品（OINDP）代表最高风险的药品。

一些吸入的药品是对人体给药的最具药理作用的物质。 这意味着治疗效果将以非常低的剂量出现。 这种效果在非全身性治疗肺部疾病时尤其如此，在这种系统中，吸入药物的给药可被视为直接施用于目标器官。 然而，这还意味着与盖的其他给药途径相比，由于瓶盖紧密接触而在药物产品中存在的不良杂质可能以较低的剂量表现出副作用（例如刺激性）。 此外，这些吸入的泄漏可以迅速，几乎完全吸收到患者的循环系统中，从而引起全身毒性。

用于可吸入应用的容器封闭系统通常由许多不同的部件（例如，滤罐，阀门，执行器，垫片，喷嘴，垫圈）组成，每个部件都有自己的功能以保证整个设备的性能特征。 这些零件可以由根据其物理特性选择的不同材料制成。 对于定量吸入器（MDI），通常将橡胶用于制造阀门中的密封件。 众所周知，与所有其他聚合物材料相比，橡胶是其组成中最复杂的材料（例如，弹性体，填料，抗氧化剂，固化剂，活化剂，促进剂，颜料，稳定剂，增塑剂）。 在橡胶固化过程中，会引发许多化学反应以获得最终的橡胶形式和物理性能。 这些化学反应有时会导致有害/意外反应产物的存在。 由于成分和化学成分的这种复杂性，与许多其他塑料材料相比，橡胶更容易泄漏。

另外，吸入气雾剂制剂通常包含有机液体作为推进剂（氯氟烃，氢氟烃）或载体（醇）。 这些有机流体与阀门制造中使用的大多数橡胶和聚合材料强烈相互作用。 因此，从这些橡胶组分和所有其他聚合物材料到药物制剂的潜在泄漏被认为是需要解决的非常严重的问题。

主要由于上述考虑，在FDA指南“用于包装人用药品和生物的容器封闭系统”的表1中，“吸入气雾剂和溶液”的分类与给药途径相关。 另外，包装和剂型之间相互作用的可能性被认为是高的，而对于吸入的干粉来说相互作用的可能性是中等的。

FDA指南中的一般“安全”注意事项将根据毒理学评估，可萃取物的限制以及需要用标准USP生物反应性测试逐批监测可萃取物的“情况1”对吸入式气雾剂和溶液以及鼻喷雾剂进行分类。 吸入粉剂在“条件5s”下分类。 1998年的“计量吸入器（MDI）和干粉吸入器（DPI）药品”）和2002年的“鼻喷雾剂，吸入剂，混悬剂和喷雾剂产品”手册-以及每个吸入器或吸入器装置的组件（例如罐，阀组件，执行器，烟嘴，其他组件）-应该包括什么类型的可移动和泄漏数据（例如，控件移除研究，

此外，FDA指南“鼻喷雾和吸入溶液，悬浮液和喷雾药物产品”部分的G.5部分指出，半渗透性容器/瓶盖系统因暴露于标签或相关材料而间接泄漏的水平也适用于潜在的泄漏。它是由有效的方法确定的，具有定量限制。

最新的（2006年）EMEA指南“吸入和鼻用产品的药物质量准则”第4.2.1.3段更详细地规定了应提供什么类型的可提取和泄漏数据，例如确定可提取特征，验证其存在。 在保质期内或保质期结束时，将这些可识别的提取物鉴定为不可渗透的化合物，进行安全评估，确定安全阈值，并且在某些情况下，如果已证明提取物和泄漏之间存在关联，则确保对成分或原料进行常规监控。 本手册的表4.2.1和表4.2.2规定了哪种吸入产品或鼻用产品属于哪种类型，应提供可提取的数据和泄漏数据。

从法规的角度来看，上述FDA指南和EMEA指南非常有用，但是关于如何进行这些可提取和泄漏的研究仍然存在许多问题。 使情况进一步复杂化的是，有关OINDP中可移动和浸出液的监管问题与OINDP的特定类型直接相关，例如计量吸入器（MDI），干粉吸入器（DPI），吸入溶液和鼻喷雾剂。 为了消除灰色区域的许多可移动和泄漏的问题，产品质量研究所（PQRI）发布了一份全面的指导文件：“口服吸入和鼻用药物产品的可提取和浸出水的安全阈值和最佳做法”（2006年XNUMX月）。 本文档包含建议的暴露阈值（SCT，

还提供了一个决策树，用于识别和量化泄漏。 这些“安全阈值”，然后是“您要走多低？” 它与回答该问题的拟议分析评估阈值（EEC）联系在一起。 除了这些阈值建议外，PQRI文件还建议在OINDP成分选择，受控提取研究，泄漏研究和常规质量控制方法等领域中的“最佳实践”。

用于透气应用的容器密封系统制造中使用的材料通常是橡胶，LDPE，HDPE，PP，PBT，POM，ABS，多层膜等。 包含。 药品的潜在混乱。 另外，如果容器由相对可渗透的材料制成，则标签通过将被认为是另外一个问题。

为了为E＆L研究设置正确的测试条件，必须对这些材料的成分有充分的了解（例如，制造过程，所用的溶剂，潜在的杂质，可改善或维持最终用途性能的聚合物添加剂以及这些材料的聚合物浸出机理和药物制剂）。知道什么可以触发交互。

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