USP 88 生物反应性试验，体内试验

美国药典 (USP) 出版的“USP 88 生物反应性试验，体内”标准描述了测定生物反应性的试验方法。

以下测试旨在确定动物对弹性体、塑料和其他聚合物材料的生物学反应，测试方法包括直接或间接接触动物，以及注射由待测材料制备的特定提取物。重要的是要能够准确测定样品的比表面积以进行提取。如果无法确定样品的比表面积，则每毫升提取液使用0,1克弹性体或0,2克塑料或其他材料。此外，在制备待注射或滴注的材料时，必须注意避免微生物和其他异物污染。

本标准描述了三项测试：

• 系统注射试验
• 皮内试验
• 植入试验

前两项测试（全身注射试验和皮内试验）用于弹性体材料，特别是根据“USP 87 体外生物反应性试验”标准表现出显著生物反应性的弹性体帽。这两项测试也适用于塑料和其他聚合物。此外，第三项测试，即植入试验，用于评估这些材料是否适用于制造瓶盖及其配件、注射剂、医疗器械、植入物和其他系统。

在药品和医疗器械受到严格监管的当今世界，确保产品的安全性和有效性至关重要。《美国药典》（USP）在制定质量控制标准方面发挥着关键作用，尤其是在注射剂及相关医疗器械方面。USP 88 着重关注一个具体但至关重要的问题：生产和包装过程中组件嵌套可能导致的颗粒污染。对于生产用于注射器、药瓶及其他给药系统的玻璃、塑料或其他材料的制造商而言，本章节尤为重要，因为它有助于降低可能危及患者安全的风险。

USP 88 标准着重关注嵌套组件（例如预灌封注射器或药筒）之间的物理相互作用及其可能产生的颗粒。这些颗粒通常非常微小，会迁移到注射药物中，造成严重的健康风险。该标准仍然是符合 FDA 指南的基石，并与欧洲药典和日本药典等国际药典保持一致。

颗粒物 (PM) 指的是溶液中非人为存在的可移动、未溶解的颗粒，不包括气泡。在注射剂产品中，颗粒物可能来自多种来源：原材料、生产设备、环境污染物，以及最重要的医疗器械的组装过程。组装是指将多个组件（例如注射器或药瓶）堆叠或相互连接，以便于高效存储和运输，这是一种常见的降低成本和节省空间的做法。

在相互渗透过程中，表面间的摩擦会产生玻璃碎片、橡胶碎屑或塑料碎片等颗粒。如果这些颗粒混入最终的药物产品中，将构成重大风险。研究和监管报告强调，即使是肉眼不可见的颗粒（小于100微米），在注射过程中也可能引起炎症、栓塞、组织损伤或免疫反应。

近年来，FDA已发布超过100份关于注射剂被颗粒污染的召回通知，其中大部分是由于包装相互作用造成的。USP 88标准通过提供标准检测方法来测量和限制嵌套产生的颗粒，从而直接解决这一问题，确保医疗器械基本不含此类污染物。

USP 88 标准包含评估嵌套产生的颗粒形成的程序，是对更广泛的标准（例如“USP 788 注射剂中的颗粒物”和“USP 787 治疗性蛋白注射剂中的不可见颗粒物”）的补充。USP 788 标准侧重于最终用途的药品，而 USP 88 标准则针对供应链中的器械组件。

USP 88 标准的基本要素如下：

• 适用范围：适用于拟用于肠外给药的玻璃和塑料医疗器械，例如注射器、小瓶和安瓿瓶。不包括拟用于眼科或鞘内给药的器械，这些器械属于更严格的类别。
• 粒径分类：
• 可见颗粒（至少 100 µm）：根据 USP 790 标准进行人工检查检测。
• 不可见颗粒（10-100 µm）：采用光暗法或显微镜法测量。
• 验收标准：设备中粒径至少为 10 µm 和至少为 25 µm 的颗粒不得超过规定的限值。例如：
• 每个装置的平均颗粒数：最大 50 个最小尺寸为 10 µm 的颗粒，最大 10 个最小尺寸为 25 µm 的颗粒。
• 这些阈值与 USP 788 小容量注射剂产品的标准限度一致（例如，每个容器最多 6.000 个颗粒，最小粒径为 10 µm）。

该标准强调，所有注射剂的设计都必须排除颗粒物，并且嵌套测试必须模拟真实世界的装配条件。

USP 88 标准详细介绍了评估嵌套衍生颗粒并确保可重复性和准确性的两种基本方法：

• 嵌套模拟测试：
• 准备工作：将一定数量的设备（例如 10-50 个单元）按嵌套配置堆叠起来，并施加受控压力（通常为 5-10 公斤）来模拟运输应力。
• 清除：为收集形成的颗粒，用无颗粒溶剂（例如注射用水）冲洗嵌套组件。如有必要，可采用摇晃或超声波去除任何粘附的残留物。
• 分析：将提取物通过 0,8 µm 膜过滤，并在显微镜下或使用遮光传感器进行检查。
• 粒子计数方法：
• 显微镜颗粒计数试验（USP 788 标准方法 2）：使用带有校准刻度线的双目显微镜对滤膜上的颗粒进行计数。该方法非常适合确定颗粒形态（例如纤维和颗粒）。
• 光阻尼粒子计数试验（USP 788 标准方法 1）：使用 HIAC 或类似设备检测穿过光束的粒子所投下的阴影。此方法速度更快，适用于大批量试验。
• 校准：所有仪器必须使用 USP 颗粒计数参考标准以确保准确性。

样品制备方法是将样品单元颠倒 20 次以使颗粒悬浮，每批次至少测试 10 个单元。对于大容量注射剂（至少 25 mL），限度应相应调整（例如，最大允许含有 600 个至少 10 µm 的颗粒）。

多年来，凭借我们经验丰富的专业团队，我们始终关注客户需求，提供先进的检测服务，并协助客户建立、实施和改进管理体系。在此框架下，我们还根据“USP 88 生物反应性试验，体内试验”标准为企业提供检测服务。