Las formas de dosificación parenteral se administran como una inyección o infusión, de ahí el término inyectable. Los tipos comunes de inyección son intravenosa (en una vena), subcutánea (debajo de la piel) e intramuscular (intramuscular). Las infusiones generalmente se administran por vía intravenosa. Las formas de dosificación parenteral incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones estériles.
Los parenterales se clasifican por volumen; Una solución parenteral de pequeño volumen (SVP) tiene un volumen de solución de 100 ml o menos por paquete unitario (según lo define la USP) y está destinada a la administración intravenosa intermitente (generalmente definida como un tiempo de infusión que no dura más de 6 a 8 horas). Los SVP se pueden envasar en ampollas, viales, jeringas precargadas, viales y bolsas de plástico.
Alternativamente, una unidad parenteral de gran volumen (LVP) tiene un volumen de solución de 250 ml o más por paquete unitario y está destinada a una administración intravenosa a más largo plazo. Los usos comunes de las soluciones de LVP sin aditivos incluyen: 1) corrección de alteraciones del equilibrio de electrolitos y líquidos; 2) nutrición; y 3) medios para administrar otros fármacos. Los sistemas de envasado de LVP típicos incluyen botellas de vidrio y bolsas de plástico con o sin ventilación.
Los reguladores globales ven los productos parenterales / inyectables como un alto riesgo de consecuencias negativas de su empaque. Por ejemplo, en la Tabla 1999 de las Directrices de cierre de contenedores de la FDA de 1, la alta probabilidad de que una dosis de empaque resulte de inyecciones y suspensiones inyectables, interacciones y manejo. Existe un riesgo ligeramente menor para los inyectables en USP <1664> basado en la menor probabilidad de interferencia.
Dada esta clasificación, la Tabla 2 de las Directrices de la FDA establece que se requieren pruebas exhaustivas, incluida la Prueba de biorreactividad de la USP y posiblemente la evaluación de extracción / toxicológica, para determinar si el empaque tiene un impacto negativo aceptablemente pequeño en la salud del paciente. Del mismo modo, las Directrices de envasado de emergencia de la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) sugieren que los sistemas de envasado parenteral (y materiales de construcción) deben probarse con medios rigurosos (cumplimiento obligatorio, estudios de extracción, estudios de interacción (migración de fugas) e información toxicológica). garantizar su uso seguro. Por último, en varios capítulos obligatorios de la USP, incluido <660> (vidrio), se describen pruebas rigurosas para la selección y adecuación de los materiales y sistemas de envasado aplicables a los productos parenterales e inyectables.
Además del alto riesgo asociado con un parenteral y su empaque, los parenterales y su empaque tienen algunas propiedades únicas que complican la evaluación de la seguridad química y biológica. En primer lugar, los envases parenterales tienen una composición diversa y consisten en una gran cantidad de materiales de construcción, incluidos elastómeros, vidrio, acero inoxidable, LDPE, HDPE, PP, PETG, COC, COP, PVC, películas multicapa, etc. El universo de composiciones potencialmente complejas, posibles impurezas extrañas de productos farmacéuticos (extraíbles y fugas) es grande y químicamente diverso.
Además, los sistemas de envasado pueden ser complejos y constan no solo del contenedor primario, sino también de componentes auxiliares o secundarios como impresión, etiquetas, envolturas superiores, dispositivos de conexión y estabilización (por ejemplo, absorbentes de oxígeno), todos los cuales son fuentes extraíbles y con fugas. Además, las formulaciones parenterales son químicamente complejas y diversas, por lo que poseen "poderes de fuga" que son variables y potencialmente agresivos, presentando potencialmente grandes desafíos en términos de su caracterización analítica. Además, las condiciones de contacto entre un parenteral y su envase pueden ser relativamente duras, aumentando la posibilidad de fugas. Por ejemplo, los productos parenterales envasados pueden someterse a esterilización de alta energía (por calor o irradiación) o tener una vida útil relativamente larga.
Si bien estas condiciones afectan profundamente la complejidad de las pruebas químicas y biológicas utilizadas para garantizar la seguridad del envasado parenteral, la característica más importante de los parenterales que dificultan tanto las evaluaciones de seguridad son los volúmenes de dosis diaria relativamente grandes. En pocas palabras, la salud de los pacientes que utilizan productos farmacéuticos se ve afectada negativamente por la dosis del lixiviado al que están expuestos, y es el mayor efecto adverso que se produce con la dosis más alta de las sustancias más tóxicas.
En este caso, la dosis está relacionada con la concentración del lixiviado en el producto farmacéutico y la toxicidad está relacionada con la identidad del filtrador. Por tanto, la principal tarea analítica en la evaluación de la seguridad química es el descubrimiento, identificación y cuantificación de derrames en productos farmacéuticos o extractos (como posibles fugas) en extractos. En la práctica, tal tarea se vuelve imposible si se realiza hasta el punto de identificar y cuantificar todas las fugas (extractos) que se pueden extraer o el número de lixiviables se vuelve demasiado grande, lo que puede ser detectado por métodos analíticos sofisticados utilizados en pruebas extraíbles y lixiviables.
Para abordar este punto, el umbral de evaluación analítica (EEC) se ha desarrollado con base en la hipótesis de que existe una dosis de impureza que crea un umbral de seguridad. Por debajo de este umbral, una contaminación tendrá un impacto negativo insignificante en la seguridad del paciente, independientemente de su toxicidad intrínseca (identidad). Por encima de este umbral, el impacto potencial de una impureza debe establecerse en función de su identidad.
Para que sea útil analíticamente, esta dosis debe dividirse por el volumen de dosis diaria en una concentración. Cuanto mayor sea el volumen de dosis diaria, menor será la CEE y menor será la concentración a la que deben identificarse los extraíbles y los lixiviados. Por ejemplo, el umbral de preocupación por la seguridad (SCT) recomendado por PQRI para los productos farmacéuticos parenterales es de 1.5 µg / día. Para un SVP con un volumen de dosis diaria de 10 mL, el EEC resultante de 0.1 0.1 µg / mL (150 ppb) puede ser difícil de lograr en parenterales químicamente complejos. Para un LVP con un volumen de dosis diaria de 1 litro, el EEC de 1,5 ppb puede ser difícil incluso con el medicamento parenteral más simple. Este "desafío de la CEE" dificulta aún más el proceso de perfilado desmontable y con fugas.
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