Pruebas OINDP

Los productos farmacéuticos inhalados por vía oral o nasales (OINDP) representan los productos farmacéuticos de mayor riesgo con respecto a la posible introducción de impurezas a través del contacto del cierre de los envases.

Algunos de los productos farmacéuticos inhalados son las sustancias farmacológicamente más eficaces que se administran a los seres humanos. Esto significa que el efecto terapéutico se producirá a dosis muy bajas. Este efecto es particularmente cierto para el tratamiento no sistémico de enfermedades pulmonares en las que la administración de fármacos por inhalación puede considerarse como una aplicación tópica directa al órgano diana. Sin embargo, esto también significa que las impurezas indeseables presentes en el producto farmacéutico como resultado del contacto con el cierre de la tapa también pueden presentar efectos secundarios (por ejemplo, irritación) a dosis más bajas que en otras vías de administración. Además, estas fugas inhaladas pueden absorberse rápida y casi completamente en la circulación del paciente, causando toxicidad sistémica.

Los sistemas de cierre de contenedores para aplicación inhalable generalmente constan de una serie de partes diferentes (por ejemplo, botes, válvulas, actuadores, espaciadores, boquillas, juntas), cada una con sus propias funciones para garantizar las características de rendimiento del dispositivo total. Estas piezas se pueden fabricar a partir de una lista de diferentes materiales seleccionados por sus propiedades físicas. En el caso de los inhaladores de dosis medidas (MDI), las gomas se utilizan normalmente para la fabricación de sellos ubicados en la válvula. Se sabe que los cauchos son los materiales más complejos en su composición - en comparación con todos los demás materiales poliméricos - (por ejemplo, elastómeros, cargas, antioxidantes, agentes de curado, activadores, aceleradores, pigmentos, estabilizadores, plastificantes). Durante el curado del caucho, se inician muchas reacciones químicas para obtener la forma y las propiedades físicas finales del caucho. Estas reacciones químicas a veces pueden conducir a la presencia de productos de reacción no deseados / inesperados. Debido a esta complejidad en la composición y la química, los cauchos son más propensos a gotear en comparación con muchos otros materiales plásticos.

Además, las formulaciones de aerosoles para inhalación normalmente contienen líquidos orgánicos como propulsores (clorofluorocarbonos, hidrofluorocarbonos) o portadores (alcoholes). Estos fluidos orgánicos interactúan fuertemente con la mayoría de los materiales poliméricos y de caucho utilizados en la fabricación de la válvula. Por lo tanto, la posible fuga de estos componentes de caucho y todos los demás materiales poliméricos a la formulación del fármaco se considera un problema muy grave que debe abordarse.

Principalmente debido a las consideraciones anteriores, en la Tabla 1 de las Directrices de la FDA "Sistemas de cierre de contenedores para envasado de medicamentos y biologías humanos" "Aerosoles y soluciones para inhalación" se clasifica en el grado más alto asociado con la vía de administración. Además, la probabilidad de interacción entre el envase y la forma de dosificación se considera alta, mientras que la probabilidad de interacción es moderada para polvos secos para inhalación.

Consideraciones generales de "seguridad" en las pautas de la FDA de que los aerosoles y soluciones para inhalación y los aerosoles nasales se clasificarán en "casos 1" que requieren evaluación toxicológica, límites de extraíbles y monitoreo de lote a lote de extraíbles, con pruebas de reactividad biológica estándar de la USP. Los polvos para inhalación se clasifican en la "condición 5s". Los "Productos farmacéuticos para inhaladores de dosis medida (MDI) e inhaladores de polvo seco (DPI)" de 1998 y el Manual de productos farmacéuticos en aerosol nasal y solución para inhalación, suspensión y aerosol de 2002 - también - componente por inhalador o dispositivo inhalador (p. Ej. recipiente, componentes de la válvula, actuador, boquilla, otros componentes) - qué tipo de datos extraíbles y con fugas deben incluirse (por ejemplo, estudios de extracción

Además, la sección G.5 de la sección "Productos farmacéuticos en aerosol y solución para inhalación, suspensión y aerosol nasal" de las Directrices de la FDA indica que los niveles de fuga para los sistemas de recipiente / tapa semipermeables causados ​​indirectamente por la exposición a etiquetas o materiales relacionados también son apropiados para posibles fugas. Se determina mediante una metodología válida con límites de cuantificación.

El párrafo 2006 de las Directrices de la EMEA sobre la calidad farmacéutica de los productos nasales y de inhalación, recientemente (4.2.1.3), especifica con más detalle qué tipos de datos extraíbles y de fugas deben proporcionarse, como determinar el perfil extraíble y verificar su presencia. Identificar estos extractos identificables como compuestos impermeables durante o al final de su vida útil, realizar evaluaciones de seguridad, establecer umbrales de seguridad y, en algunos casos, garantizar el control de rutina de los ingredientes o materias primas si se ha demostrado una correlación entre extraíbles y fugas. La Tabla 4.2.1 y la Tabla 4.2.2 de este manual estipulan qué producto de inhalación o producto nasal es de qué tipo, se deben proporcionar datos extraíbles y de fugas.

Las Directrices de la FDA y las Directrices de EMEA mencionadas anteriormente son muy útiles desde un punto de vista regulatorio, pero todavía hay muchas preguntas sobre cómo llevar a cabo estos estudios extraíbles y con fugas. Para complicar aún más el panorama, las preocupaciones regulatorias con respecto a la eliminación y el lixiviado en los OINDP están directamente relacionadas con el tipo específico de OINDP, como los inhaladores de dosis medidas (MDI), los inhaladores de polvo seco (DPI), las soluciones para inhalación y los aerosoles nasales. Para eliminar muchos problemas extraíbles y con fugas de la zona gris, el Product Quality Research Institute (PQRI) ha publicado un documento de orientación integral: "Umbrales de seguridad y mejores prácticas para extraíbles y lixiviados en productos farmacéuticos orales y nasales" (septiembre de 2006). Este documento contiene los umbrales de exposición recomendados (SCT,

También se proporciona un árbol de decisiones para identificar y cuantificar las fugas. Estos "umbrales de seguridad" y luego "¿Qué tan bajo vas?" Se relaciona con el umbral de evaluación analítica propuesto (EEC) que responde a la pregunta. Además de estas recomendaciones de umbral, el documento PQRI recomienda "mejores prácticas" en áreas como la selección de ingredientes de OINDP, estudios de extracción controlada, estudios de fugas y métodos de control de calidad de rutina.

Los materiales utilizados en la fabricación de sistemas de cierre de contenedores para aplicación transpirable son generalmente caucho, LDPE, HDPE, PP, PBT, POM, ABS, películas multicapa, etc. Contiene. posible confusión del medicamento. Además, si el recipiente está hecho de un material relativamente permeable, el paso de la etiqueta se considerará una preocupación adicional.

Para establecer las condiciones de prueba correctas para los estudios de E&L, es imperativo tener un buen conocimiento de la composición de estos materiales (por ejemplo, el proceso de fabricación, los disolventes utilizados, las posibles impurezas, los aditivos poliméricos para mejorar o mantener el rendimiento del uso final, así como el mecanismo de lixiviación del polímero y las formulaciones farmacéuticas de estos materiales. Saber bien qué puede desencadenar la interacción.

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