Los productos farmacéuticos oftálmicos (ODP) son formas de dosificación especiales que se aplican a la superficie externa del ojo (tópicas), se aplican en el interior (intraocular) o adyacentes al ojo (periocular), o están diseñadas para usarse con un dispositivo oftálmico. Las formas de dosificación oftálmica comunes incluyen líquidos (gotas para los ojos, soluciones oftálmicas, suspensiones), semisólidos (geles y ungüentos) y sólidos (lentes de contacto recubiertos con sustancias medicamentosas, insertos oculares).
Los reguladores globales ven las soluciones y suspensiones oftálmicas (OSS) como un alto riesgo de consecuencias adversas de su empaque. Por ejemplo, en la Tabla 1999 de las Directrices de cierre de contenedores de la FDA de 1, se le da un alto nivel de preocupación por las interacciones de empaque al OSS basado en la alta probabilidad de que ocurra una dosis de empaque que interactúe y el alto grado de preocupación asociado con la vía de administración. Existe un riesgo ligeramente menor de OSS en la USP <1664> debido a la baja probabilidad de interacción del empaque de medicamentos. Dada esta clasificación, la Tabla 2 de las Directrices de la FDA señala que la prueba de biorreactividad de la USP y posiblemente la evaluación de extracción / toxicológica son necesarias para garantizar que el empaque de OSS tenga un impacto negativo aceptablemente pequeño en la salud del paciente.
Del mismo modo, las Directrices de envasado de emergencia de la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) determinan que los sistemas de envasado (y materiales de construcción) para OSS deben probarse con medios rigurosos (cumplimiento obligatorio, estudios de extracción, estudios de interacción (migración de fugas) e información toxicológica). garantizar su uso seguro. Finalmente, rigurosos ensayos para la selección y calificación de materiales y sistemas de envasado aplicables a OSS, <660> (vidrio), <661.1> y <661.2> (polímeros) y <381> (elastómeros). estudios de interacción (migración con fugas) e información toxicológica) para garantizar su uso seguro.
Aunque los semisólidos y sólidos oftálmicos no se especifican específicamente en las regulaciones, es probable que tengan un riesgo menor debido a la menor probabilidad de interacciones en el empaque de medicamentos.
Además del alto riesgo asociado con OSS y su empaque, OSS y su empaque tienen algunas propiedades únicas que dificultan las evaluaciones de seguridad química y biológica. Por ejemplo, el formato de empaque más típico para OSS son botellas de plástico (polietileno de baja y alta densidad; LDPE, HDPE). La falta de materiales de PE como embalaje primario son barreras relativamente débiles para la migración química.
A pesar de estos desafíos, las soluciones y suspensiones oftálmicas tienen varias ventajas que reducen el riesgo de fugas peligrosas: bajo volumen de dosis diaria, un perfil de toxicidad diferente y un enfoque diferente para informar los umbrales. Dada la primera ventaja, el volumen de la dosis diaria para las soluciones y suspensiones oftálmicas suele ser inferior a 1 ml. Cuando el volumen de dosis diaria es tan bajo, la concentración lixiviable "segura" en el OSS será normalmente más alta que esta concentración en otros productos de volumen de dosis diaria más alta (por ejemplo, parenteral de gran volumen).
Teniendo en cuenta la segunda ventaja, las recomendaciones del PQRI PODP señalan que los fármacos oculares están diseñados para lograr una alta exposición local y la correspondiente baja exposición sistémica. Por lo tanto, los efectos tópicos locales (oculares) se consideran un área de principal preocupación por el potencial de toxicidad de los ODP, y los efectos sistémicos, incluida la toxicidad general y para el desarrollo y la reproducción, son menos relevantes para ODP (que otros tipos de productos). Por lo tanto, los umbrales de seguridad para los efectos locales (por ejemplo, sensibilización e irritación / toxicidad) serán una consideración clave al caracterizar los extraíbles de lixiviados y ODP. Sin embargo, el potencial de genotoxicidad también se considera un criterio de valoración relevante para este tipo de producto.
Esto es importante ya que el umbral de seguridad para la susceptibilidad / irritación es generalmente más alto que los efectos sistémicos como mutagenicidad y carcinogenicidad (por ejemplo, 1.5 µg / día frente a 5 µg / día según las recomendaciones del PODP).
Finalmente, aunque se puede obtener un SCT para muchas formas de dosificación de productos farmacéuticos, actualmente no se dispone de una base de datos de parámetros de toxicidad (es decir, sensibilidad, irritación ocular) relacionada con los ODP que son la base para generar un SCT. Por lo tanto, el SCT de 1.5 µg / día aceptado para productos parenterales no se puede aplicar directamente a ODP.
A primera vista, esto parece una desventaja, porque SCT responde a la pregunta de "qué tan bajo llegará" para los escaneos extraíbles y con fugas. La única respuesta válida para no tener el SCT significa que es "lo más bajo que pueden llegar sus métodos", lo que ofrece la posibilidad de que los ODP se revisen para detectar fugas tan bajas que pueden ocurrir muchas fugas no identificadas. Sin embargo, en febrero de 2011, en el taller PQRI sobre umbrales y mejores prácticas de productos farmacéuticos oftálmicos y parenterales, la Oficina de Evaluación de la Calidad de Nuevos Medicamentos de la FDA (dentro del Centro de Investigación y Evaluación de Medicamentos [CDER]) realizó una presentación sobre las fugas oftálmicas en los sistemas de cierre de envases de LDPE. , suspensiones y emulsiones. Presentación que discute los principios de la aplicación de un enfoque basado en la ciencia al diseño de estudios, el formato para reportar resultados lixiviables y umbrales lixiviables, 1, 10 y 20 ppm (mg / L o µg / g) respectivamente, umbrales recomendados para reporte, identificación y calificación. Aunque el contenido de esta presentación está disponible públicamente, estos umbrales no aparecen en las pautas oficiales de la FDA. Por esta razón, las recomendaciones del PODP se definen como una referencia para brindar información sobre un posible enfoque o punto de partida, pero no se definen como una práctica a seguir.
Esta es una ventaja para los ODP, ya que los umbrales de identificación y competencia suelen ser más altos de lo que se calcularían utilizando umbrales parenterales como el SCT.
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