As formas de dosagem parenteral são administradas como uma injeção ou infusão, daí o termo injetável. Os tipos comuns de injeção são intravenosa (na veia), subcutânea (sob a pele) e intramuscular (intramuscular). As infusões são normalmente administradas por via intravenosa. As formas de dosagem parenteral incluem soluções estéreis, suspensões e emulsões.
Os parenterais são classificados por volume; Um pequeno volume parenteral (SVP) tem um volume de solução de 100 mL ou menos por embalagem unitária (conforme definido pela USP) e destina-se à administração intravenosa intermitente (geralmente definida como uma duração de infusão não superior a 6-8 horas). Os SVPs podem ser embalados em ampolas, frascos, seringas pré-cheias, frascos e sacos plásticos.
Alternativamente, uma unidade de grande volume parenteral (LVP) tem um volume de solução de 250 mL ou mais por embalagem de unidade e é projetada para administração intravenosa de longo prazo. Os usos comuns de soluções LVP sem aditivos incluem: 1) correção de distúrbios de equilíbrio de eletrólitos e fluidos; 2) nutrição; e 3) meios para administrar outras drogas. Os sistemas de embalagem LVP típicos incluem garrafas de vidro e sacos plásticos com ou sem ventilação.
Os reguladores globais consideram os parenterais / injetáveis um alto risco de consequências negativas de sua embalagem. Por exemplo, na Tabela 1999 das Diretrizes de Fechamento de Contêineres do FDA 1, a alta probabilidade de uma dosagem de embalagem resultante de injeções e suspensões injetáveis, interações e gerenciamento. Há um risco ligeiramente menor para injetáveis na USP <1664> com base na probabilidade mais baixa de interferência.
Dada esta classificação, a Tabela 2 das Diretrizes da FDA declara que testes extensivos, incluindo o Teste de Biorreatividade da USP e possivelmente extração / avaliação toxicológica, são necessários para determinar se a embalagem tem um impacto negativo aceitavelmente pequeno na saúde do paciente. Da mesma forma, as Diretrizes de Embalagem de Emergência da Agência Européia de Medicamentos (EMEA) sugerem que os sistemas de embalagem parenteral (e materiais de construção) devem ser testados em meios rigorosos (conformidade obrigatória, estudos de extração, estudos de interação (migração de vazamento) e informações toxicológicas). garantir seu uso seguro. Finalmente, testes rigorosos para a seleção e adequação de materiais de embalagem e sistemas aplicáveis a parenterais e injetáveis são descritos em vários capítulos obrigatórios da USP, incluindo <660> (vidro).
Além do alto risco associado a um parenteral e sua embalagem, os parenterais e sua embalagem têm algumas propriedades exclusivas que complicam a avaliação de segurança química e biológica. Em primeiro lugar, a embalagem parenteral tem composição diversa, consistindo em um grande número de materiais de construção, incluindo elastômeros, vidro, aço inoxidável, LDPE, HDPE, PP, PETG, COC, COP, PVC, filmes multicamadas, etc. O universo de composições potencialmente complexas, potenciais impurezas de medicamentos estranhos (extraíveis e vazamentos) é grande e quimicamente diverso.
Além disso, os sistemas de embalagem podem ser complexos, consistindo não apenas no recipiente primário, mas também em componentes auxiliares ou secundários, como impressão, etiquetas, envoltórios superiores, dispositivos de ligação e estabilização (por exemplo, absorvedores de oxigênio), todos os quais são fontes extraíveis e com vazamento. Além disso, as formulações parenterais são quimicamente complexas e diversas, possuindo, portanto, "poderes de vazamento" variáveis e potencialmente agressivas, apresentando potencialmente grandes desafios à sua caracterização analítica. Além disso, as condições de contato entre um parenteral e sua embalagem podem ser relativamente severas, aumentando a possibilidade de vazamento. Por exemplo, os parenterais embalados podem ser submetidos a esterilização de alta energia (por térmica ou irradiação) ou ter uma vida útil relativamente longa.
Embora essas condições afetem profundamente a complexidade dos testes químicos e biológicos usados para garantir a segurança da embalagem parenteral, a característica mais importante dos parenterais que tornam as avaliações de segurança tão difíceis são seus volumes de dose diária relativamente grandes. Simplificando, a saúde dos pacientes que usam produtos farmacêuticos é adversamente afetada pela dose do lixiviado a que estão expostos, e é o maior efeito adverso que ocorre com a maior dose das substâncias mais tóxicas.
Nesse caso, a dose está relacionada à concentração do lixiviado no medicamento, e a toxicidade está relacionada à identidade do vazador. Portanto, a principal tarefa analítica na avaliação da segurança química é a descoberta, identificação e quantificação de derramamentos em produtos farmacêuticos ou extratos (como possíveis vazamentos) em extratos. Praticamente, tal tarefa torna-se impossível se realizada a ponto de identificar e quantificar todos os vazamentos (extratos) que podem ser extraídos ou o número de lixiviáveis torna-se muito grande, o que pode ser detectado por métodos analíticos sofisticados usados em testes de extraíveis e lixiviáveis.
Para abordar este ponto, o limite de avaliação analítica (EEC) foi desenvolvido com base na hipótese de que existe uma dose de impureza que cria um limite de segurança. Abaixo desse limite, a poluição terá um impacto negativo desprezível na segurança do paciente, independentemente de sua toxicidade intrínseca (identidade). Acima desse limite, o impacto potencial de uma impureza deve ser estabelecido com base em sua identidade.
Para ser analiticamente útil, esta dose deve ser dividida pelo volume da dose diária em uma concentração. Quanto maior for o volume da dose diária, menor será o EEC e menor será a concentração na qual o extraível e o lixiviado devem ser identificados. Por exemplo, o limite de preocupação de segurança (SCT) recomendado pelo PQRI para medicamentos parenterais é de 1.5 µg / dia. Para um SVP com um volume de dose diária de 10 mL, o resultado de 0.1 0.1 µg / mL (150 ppb) EEC pode ser difícil de alcançar em parenterais quimicamente complexos. Para um LVP com um volume de dose diária de 1 litro, o EEC de 1,5 ppb pode ser difícil, mesmo com o medicamento parenteral mais simples. Esse "desafio do EEC" torna o processo de criação de perfil removível e com vazamentos ainda mais difícil.
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