USP 1663 Avaliação de Agentes de Extração Associados a Sistemas de Embalagem e Dispensação Farmacêutica

A norma da Farmacopeia Americana (USP), “USP 1663 Avaliação de substâncias extraíveis associadas a sistemas de embalagem e dispensação de produtos farmacêuticos”, fornece uma estrutura para o projeto, justificativa e implementação da avaliação de substâncias extraíveis para sistemas de embalagem e dispensação de produtos farmacêuticos.

Esta norma identifica as dimensões críticas da avaliação de substâncias extraíveis e discute os aspectos práticos e técnicos de cada dimensão. Embora tenha o objetivo de ser útil e de aplicação geral, esta norma tem caráter meramente informativo e não especifica condições particulares de extração, procedimentos analíticos ou especificações obrigatórias de substâncias extraíveis e critérios de aceitação para sistemas de embalagem e dispensação ou formas farmacêuticas específicas, nem detalha todas as situações em que a avaliação de substâncias extraíveis é necessária.

Uma discussão geral sobre substâncias extraíveis não pode prever nem abranger todas as situações em que uma avaliação de substâncias extraíveis seja necessária. A elaboração de uma avaliação individual de substâncias extraíveis é um processo que busca o equilíbrio entre rigor científico, alocação prudente de recursos e gestão eficaz de riscos. Alcançar esse equilíbrio é responsabilidade e obrigação do fabricante do produto farmacêutico e requer a consideração de todos os requisitos legais e regulamentares aplicáveis. Os princípios e as melhores práticas descritos nesta seção geral representam uma interpretação comum de rigor científico e, portanto, são aplicáveis ​​a qualquer situação em que uma avaliação de substâncias extraíveis seja necessária para a aplicação farmacêutica.

A norma USP 1663 fornece uma estrutura científica para o projeto, a justificativa e a implementação da avaliação de substâncias lixiviáveis ​​em embalagens farmacêuticas e sistemas de dispensação (sistemas de revestimento). Essa norma ajuda a garantir que os materiais utilizados em embalagens farmacêuticas (por exemplo, recipientes plásticos, rolhas de borracha, componentes de inaladores ou selos elastoméricos) não liberem substâncias químicas indesejadas que possam comprometer a qualidade, a segurança ou a eficácia do produto farmacêutico.

Geralmente, isso é abordado em conjunto com a norma USP 1664, que se concentra em substâncias que efetivamente migram para o produto farmacêutico em condições normais de armazenamento e uso (agentes de lixiviação).

As definições básicas são as seguintes:

• Agentes de extração: Substâncias químicas orgânicas ou inorgânicas liberadas de materiais de embalagem, componentes ou sistemas em um solvente de extração sob condições laboratoriais (exageradas ou aceleradas). Essas condições (por exemplo, solventes específicos, altas temperaturas ou longos tempos de contato) são projetadas para revelar todo o potencial de migração das substâncias.
• Lixiviado: Substâncias que migram para o produto farmacêutico em condições normais de armazenamento e uso. O lixiviado geralmente é um subconjunto de agentes de extração ou derivado quimicamente deles.

O objetivo dos estudos sobre agentes de extração é estabelecer um perfil abrangente desses agentes, que servirá de base para a avaliação de riscos e os subsequentes testes de lixiviado.

A norma USP 1663 enfatiza uma abordagem baseada em riscos e orientada pela ciência. Esta orientação visa:

• Fabricantes de produtos farmacêuticos
• Fornecedores de embalagens
• desenvolvedores de sistemas de administração de medicamentos

Os pontos principais são os seguintes:

• A estrutura química da formulação do medicamento (polaridade, valor de pH, forma aquosa versus anidra, etc.)
• Via de administração (como injeções, inaladores, colírios)
• Composição do material de embalagem (plásticos, elastômeros, vidro, etc.)

Esta norma não especifica limites definitivos de aprovação/reprovação nem métodos de teste obrigatórios. Em vez disso, oferece boas práticas e uma estrutura flexível para justificar o desenho do estudo.

De acordo com a norma USP 1663, os principais elementos da avaliação da extração são os seguintes:

• Caracterização do material: É necessário compreender a composição dos componentes da embalagem (polímeros, aditivos, auxiliares de processamento, etc.).
• Desenho do estudo de extração: Solventes, temperaturas, durações e técnicas de extração apropriadas são selecionadas para simular ou exagerar o contato com o produto farmacêutico.
  • Os solventes são selecionados de acordo com a formulação do medicamento (por exemplo, água, solventes orgânicos como isopropanol ou hexano, ou misturas dos mesmos, em diferentes níveis de pH).
  • Os exemplos dados nesta norma incluem válvulas para inaladores de dose medida (MDI), bocais para inaladores, rolhas para frascos ou diferentes meios de administração para bolsas de soro intravenoso.
• Técnicas de extração: Os métodos comuns incluem extração por solvente, refluxo, Soxhlet ou condições aceleradas (alta temperatura/tempo) para atingir o equilíbrio ou, na pior das hipóteses, a liberação.
• Testes analíticos: Técnicas sensíveis (por exemplo, GC-MS, LC-MS, ICP-MS) são utilizadas para identificar e quantificar substâncias extraíveis orgânicas e inorgânicas. Um limiar (frequentemente denominado limiar de avaliação analítica) auxilia na determinação de quais picos precisam ser identificados.
• Avaliação e relatório de dados: É criado um perfil de substâncias extraíveis, os potenciais riscos de segurança/toxicológicos são avaliados e determina-se se são necessários estudos adicionais de lixiviação (padrão USP 1664) ou medidas de mitigação.

Esta norma enfatiza que as condições de extração devem ser justificadas de acordo com o produto e a embalagem específicos. Não existe um conjunto único de condições padrão que possa ser aplicado a todas as situações.

Enquanto a USP 1663 se concentra em substâncias potencialmente migratórias (substâncias extraíveis) em condições extremas, a USP 1664 se concentra em substâncias realmente migratórias (substâncias lixiviáveis) em condições reais de uso e inclui avaliação toxicológica.

Esta norma é considerada importante pelas seguintes razões:

• Substâncias extraídas e com vazamento podem causar os seguintes problemas:
  • Isso pode afetar a estabilidade do medicamento (por exemplo, degradação).
  • Pode formar impurezas.
  • Pode apresentar riscos à segurança (toxicidade, imunogenicidade ou efeitos fora do alvo).
• Um estudo bem elaborado de acordo com a norma USP 1663 auxilia os fabricantes das seguintes maneiras:
  • Escolher materiais de embalagem adequados logo no início do desenvolvimento.
  • Demonstrar conformidade e segurança aos órgãos reguladores.
  • Para evitar custos adicionais com recalls ou reformulações posteriormente.

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