Testes de medicamentos oftálmicos

Os medicamentos oftálmicos (ODP) são formas farmacêuticas especiais para serem aplicadas na superfície externa do olho (topicamente), para serem aplicadas dentro (intraocular) ou adjacentes ao olho (periocular), ou projetadas para serem usadas com um dispositivo oftálmico. As formas de dosagem oftálmica comuns incluem líquidos (colírios, soluções oftálmicas, suspensões), semissólidos (géis e pomadas) e sólidos (lentes de contato revestidas com substâncias medicamentosas, inserções oculares).

Reguladores globais veem as soluções e suspensões oftálmicas (OSS) como um alto risco de consequências adversas de suas embalagens. Por exemplo, na Tabela 1999 das Diretrizes de Fechamento de Contêineres da FDA 1, um alto nível de preocupação para interações de embalagem é dado ao OSS com base na alta probabilidade de ocorrer uma dosagem de embalagem de interação e o alto grau de preocupação associado à via de administração. Há um risco ligeiramente menor de OSS na USP <1664> devido à baixa probabilidade de interação da embalagem do medicamento. Dada esta classificação, a Tabela 2 das Diretrizes da FDA observa que o Teste de Biorreatividade da USP e possivelmente a extração / avaliação toxicológica são necessários para garantir que a embalagem do OSS tenha um impacto negativo aceitavelmente pequeno na saúde do paciente.

Da mesma forma, as Diretrizes de Embalagem de Emergência da Agência Européia de Medicamentos (EMEA) determinam que os sistemas de embalagem (e materiais de construção) para OSS devem ser testados em meios rigorosos (conformidade obrigatória, estudos de extração, estudos de interação (migração de vazamento) e informações toxicológicas). garantir seu uso seguro. Finalmente, testes rigorosos para a seleção e qualificação de materiais de embalagem e sistemas aplicáveis ​​a OSS, <660> (vidro), <661.1> e <661.2> (polímeros) e <381> (elastômeros). estudos de interação (migração com vazamento) e informações toxicológicas) para garantir seu uso seguro. 

Embora os semissólidos e sólidos oftálmicos não sejam especificamente especificados nos regulamentos, eles provavelmente correm um risco menor devido à menor probabilidade de interações de embalagem de medicamentos.

Além do alto risco associado ao OSS e sua embalagem, o OSS e sua embalagem têm algumas propriedades exclusivas que dificultam as avaliações de segurança química e biológica. Por exemplo, o formato de embalagem mais comum para OSS são garrafas de plástico (polietileno de baixa e alta densidade; LDPE, HDPE). A falta de materiais PE como embalagem primária são barreiras relativamente fracas para a migração química.

Apesar desses desafios, as soluções e suspensões oftálmicas têm várias vantagens que reduzem o risco de vazamento inseguro: baixo volume de dose diária, um perfil de toxicidade diferente e uma abordagem diferente para relatar os limites. Dada a primeira vantagem, o volume da dose diária para soluções e suspensões oftálmicas é normalmente inferior a 1 mL. Quando o volume da dose diária é tão baixo, a concentração lixiviável "segura" no OSS geralmente será maior do que essa concentração em outros produtos de volume diário mais alto (por exemplo, grande volume parenteral).

Dada a segunda vantagem, as recomendações PQRI PODP observam que os medicamentos oculares são projetados para alcançar alta exposição local e uma baixa exposição sistêmica correspondente. Portanto, os efeitos tópicos locais (oculares) são considerados uma área de preocupação primária para o potencial de toxicidade para ODPs, e os efeitos sistêmicos, incluindo toxicidade geral e de desenvolvimento e reprodutiva, são menos relevantes para o ODP (do que outros tipos de produtos). Portanto, os limites de segurança para os efeitos locais (por exemplo, sensibilização e irritação / toxicidade) serão uma consideração chave na caracterização dos extraíveis de lixiviado e ODPs. No entanto, o potencial de genotoxicidade também é considerado um ponto final relevante para este tipo de produto.

Isso é importante porque o limite de segurança para suscetibilidade / irritação é geralmente mais alto do que efeitos sistêmicos, como mutagenicidade e carcinogenicidade (por exemplo, 1.5 µg / dia versus 5 µg / dia de acordo com as recomendações do PODP).

Finalmente, embora um SCT possa ser obtido para muitas formas de dosagem de medicamentos, um banco de dados de endpoint de toxicidade (ou seja, sensibilidade, irritação ocular) relacionado aos ODPs que são a base para gerar um SCT não está disponível atualmente. Portanto, o SCT de 1.5 µg / dia aceito para produtos parenterais não pode ser aplicado diretamente ao ODP.

À primeira vista, isso parece uma desvantagem, porque o SCT responde à pergunta "quão baixo você irá" em varreduras removíveis e com vazamentos. A única resposta válida para não ter o SCT significa que ele é "tão baixo quanto seus métodos podem ir", oferecendo a possibilidade de que os ODPs sejam selecionados para vazamentos em níveis baixos o suficiente para que muitos vazamentos não identificados possam ocorrer. No entanto, em fevereiro de 2011, no workshop PQRI Parenteral and Ofthalmic Drug Product Thresholds and Best Practices, o New Drug Quality Assessment Office (dentro do Drug Evaluation and Research Center [CDER]) fez uma apresentação cobrindo vazamentos oftálmicos em sistemas de fechamento de recipientes de LDPE. , suspensões e emulsões. Apresentação que discute os princípios da aplicação de uma abordagem baseada na ciência para o desenho do estudo, o formato para relatar resultados lixiviáveis ​​e limites lixiviáveis, 1, 10 e 20 ppm (mg / L ou µg / g), respectivamente, os limites recomendados para relato, identificação e qualificação. Embora o conteúdo desta apresentação esteja disponível publicamente, esses limites não aparecem nas diretrizes oficiais do FDA. Por esse motivo, as recomendações do PODP são definidas como uma referência para fornecer informações sobre uma possível abordagem ou ponto de partida, mas não são definidas como uma prática a ser seguida.

Esta é uma vantagem para ODPs, pois os limiares de identificação e proficiência são geralmente mais altos do que seriam calculados usando os limiares parenterais, como o SCT.

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