Testes OINDP

Os Medicamentos de Inalação Oral ou Nasal (OINDP) representam os medicamentos de maior risco no que diz respeito à possível introdução de impurezas pelo contato do fechamento de recipientes.

Alguns dos medicamentos inalados são as substâncias mais eficazes farmacologicamente administradas a humanos. Isso significa que o efeito terapêutico ocorrerá em doses muito baixas. Este efeito é particularmente verdadeiro no tratamento não sistêmico de doenças pulmonares, onde a administração de drogas inaladas pode ser considerada como aplicação tópica direta no órgão alvo. No entanto, isso também significa que impurezas indesejáveis ​​presentes no medicamento como resultado do contato com a tampa fechada podem apresentar efeitos colaterais (por exemplo, irritação) em doses mais baixas do que com outras vias de administração. Além disso, esses vazamentos inalados podem ser rápida e quase completamente absorvidos pela circulação do paciente, causando toxicidade sistêmica.

Os sistemas de fechamento de recipientes para aplicação inalável geralmente consistem em várias partes diferentes (por exemplo, recipientes, válvulas, atuadores, espaçadores, bocais, juntas), cada um com suas próprias funções para garantir as características de desempenho do dispositivo total. Essas peças podem ser feitas a partir de uma lista de diferentes materiais selecionados por suas propriedades físicas. Para inaladores de dose medida (MDI), as borrachas são normalmente usadas para a fabricação de vedações localizadas na válvula. As borrachas são conhecidas por serem os materiais mais complexos em sua composição - em comparação com todos os outros materiais poliméricos - (por exemplo, elastômeros, cargas, antioxidantes, agentes de cura, ativadores, aceleradores, pigmentos, estabilizantes, plastificantes). Durante a cura da borracha, muitas reações químicas são iniciadas para obter a forma final da borracha e as propriedades físicas. Essas reações químicas podem às vezes levar à presença de produtos de reação indesejados / inesperados. Devido a essa complexidade de composição e química, as borrachas são mais sujeitas a vazamentos do que muitos outros materiais plásticos.

Além disso, as formulações de aerossol para inalação normalmente contêm líquidos orgânicos como propelentes (clorofluorocarbonos, hidrofluorocarbonos) ou carreadores (álcoois). Esses fluidos orgânicos interagem fortemente com a maioria dos materiais de borracha e poliméricos usados ​​na fabricação da válvula. Portanto, o vazamento potencial desses componentes de borracha e todos os outros materiais poliméricos para a formulação do medicamento é considerado uma preocupação muito séria a ser tratada.

Principalmente devido às considerações acima, na Tabela 1 das Diretrizes da FDA "Sistemas de fechamento de contêineres para embalagens de medicamentos e biologias humanas", "Aerossóis e soluções para inalação" é classificado no mais alto grau associado à via de administração. Além disso, a probabilidade de interação entre a embalagem e a forma de dosagem é considerada alta, enquanto a probabilidade de interação é moderada para pós secos para inalação.

Considerações gerais de "segurança" nas Diretrizes do FDA categorizarão os aerossóis e soluções para inalação e sprays nasais sob avaliação toxicológica, limites de extraíveis e "casos 1" que requerem monitoramento de extraíveis de lote para lote, com testes de reatividade biológica USP padrão. Os pós para inalação são categorizados na "condição 5s". O "inalador de dose medida (MDI) e inalador de pó seco (DPI) de 1998" e o manual de 2002 "Spray nasal e solução para inalação, suspensão e produtos de fármaco em spray" - também - componente por inalador ou dispositivo inalador (por exemplo. recipiente, componentes da válvula, atuador, bocal, outros componentes) - que tipo de dados removíveis e de vazamento devem ser incluídos (por exemplo, estudos de remoção de controle,

Além disso, a seção G.5 da seção "Spray nasal e solução para inalação, suspensão e produtos de fármacos em spray" das Diretrizes da FDA indica que os níveis de vazamento para sistemas de recipientes / tampas semipermeáveis ​​indiretamente da exposição aos rótulos ou materiais relacionados também são apropriados para vazamentos potenciais. É determinado por uma metodologia válida com limites de quantificação.

O parágrafo 2006 das recentes (4.2.1.3) Diretrizes da EMEA “Diretrizes sobre a qualidade farmacêutica de produtos inalatórios e nasais” especifica em mais detalhes quais tipos de dados extraíveis e de vazamento devem ser fornecidos, como determinar o perfil extraível, verificar sua presença. Identificar esses extratos identificáveis ​​como compostos impermeáveis ​​durante ou no final de sua vida útil, realizando avaliações de segurança, estabelecendo limites de segurança e - em alguns casos - garantindo o monitoramento de rotina de ingredientes ou matérias-primas se uma correlação entre extraíveis e vazamentos tiver sido demonstrada. A Tabela 4.2.1 e a Tabela 4.2.2 deste manual estipulam qual produto de inalação ou produto nasal é de qual tipo, dados extraíveis e de vazamento devem ser fornecidos.

As Diretrizes da FDA e da EMEA mencionadas acima são muito úteis do ponto de vista regulatório, mas ainda há muitas dúvidas sobre como realizar esses estudos extraíveis e com vazamentos. Para complicar ainda mais o quadro, as preocupações regulatórias sobre removível e lixiviado em OINDPs estão diretamente relacionadas ao tipo específico de OINDP, como inaladores de dose medida (MDI), inaladores de pó seco (DPI), soluções de inalação e sprays nasais. Para eliminar muitos problemas removíveis e de vazamento da zona cinzenta, o Product Quality Research Institute (PQRI) publicou um documento de orientação abrangente: “Limites de segurança e melhores práticas para água extraível e lixiviada em medicamentos orais e nasais” (setembro de 2006). Este documento contém limites de exposição recomendados (SCT,

Uma árvore de decisão também é fornecida para identificar e quantificar vazamentos. Esses "limites de segurança" e depois "Até que ponto você vai?" Está vinculado ao Limiar de Avaliação Analítica proposto (EEC) que responde à pergunta. Além dessas recomendações de limite, o documento PQRI recomenda “melhores práticas” em áreas como seleção de ingredientes do OINDP, estudos de extração controlada, estudos de vazamento e métodos de controle de qualidade de rotina.

Os materiais usados ​​na fabricação de sistemas de fechamento de contêineres para aplicação respirável são geralmente borracha, LDPE, HDPE, PP, PBT, POM, ABS, filmes multicamadas, etc. Contém. confusão potencial do medicamento. Além disso, se o recipiente for feito de um material relativamente permeável, a passagem do rótulo será considerada uma preocupação adicional.

A fim de definir as condições de teste corretas para estudos E&L, é imperativo ter um bom conhecimento da composição desses materiais (por exemplo, o processo de fabricação, os solventes usados, impurezas potenciais, aditivos de polímero para melhorar ou manter o desempenho de uso final, bem como o mecanismo de lixiviação do polímero e as formulações farmacêuticas desses materiais. Saber bem o que pode desencadear a interação.

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