USP 232 Impurezas Elementares - Limites

A norma "USP 232 Impurezas Elementares - Limites", publicada pela Farmacopeia dos Estados Unidos (USP), especifica limites para a quantidade de impurezas elementares em medicamentos. Impurezas elementares incluem catalisadores e contaminantes ambientais que podem estar presentes em substâncias medicamentosas, excipientes ou medicamentos. Essas impurezas podem ocorrer naturalmente, ser adicionadas intencionalmente ou introduzidas involuntariamente (por exemplo, por meio de interações com equipamentos de processamento e sistemas de fechamento de recipientes).

Quando se sabe que impurezas elementares estão presentes, foram adicionadas ou têm potencial para serem introduzidas, o cumprimento dos limites especificados deve ser garantido. Uma estratégia de controle baseada em risco pode ser apropriada para determinar como garantir o cumprimento desta norma. Devido à ubiquidade do arsênio, cádmio, chumbo e mercúrio, estes devem ser considerados na avaliação de risco. Independentemente da abordagem utilizada, o cumprimento dos limites especificados é obrigatório para todos os medicamentos, salvo indicação em contrário.

Medicamentos contendo proteínas e polipeptídeos purificados, seus derivados e produtos dos quais são componentes, e medicamentos contendo polipeptídeos, polinucleotídeos e oligossacarídeos produzidos sinteticamente estão dentro do escopo desta norma.

Esta norma não se aplica a produtos baseados em genes (terapia gênica), células (terapia celular) ou tecidos (engenharia de tecidos). Os limites aqui apresentados não se aplicam a excipientes e substâncias medicamentosas diferentes daquelas especificadas nesta norma. No entanto, os níveis de impurezas elementares presentes em substâncias medicamentosas e excipientes devem ser conhecidos, documentados e disponibilizados mediante solicitação. Esta norma não se aplica a substâncias utilizadas exclusivamente para fins veterinários.

Em resumo, a USP 232 é uma norma farmacêutica crítica projetada para controlar os níveis de impurezas elementares potencialmente tóxicas em medicamentos. Seu objetivo é garantir a segurança do paciente, estabelecendo limites rigorosos para a quantidade de metais pesados ​​e outros elementos nocivos que podem estar presentes em produtos farmacêuticos.

Impurezas elementares (impurezas) como arsênio, chumbo, cádmio e mercúrio podem entrar inadvertidamente em produtos farmacêuticos por meio de matérias-primas, processos de fabricação, embalagens ou contaminação ambiental. Essas impurezas podem representar sérios riscos à saúde, especialmente com exposição prolongada.

Antes do desenvolvimento desta norma, o controle de impurezas elementares frequentemente dependia de testes obsoletos e inespecíficos para metais pesados, que careciam de sensibilidade e especificidade. A USP 232 substituiu esses testes por uma abordagem moderna, baseada em toxicologia, consistente com os padrões internacionais.

A norma USP 232 se aplica a:

• Produtos farmacêuticos recentes (especialmente produtos orais, parenterais e inalatórios)
• Ingredientes e excipientes, se contribuírem para os níveis de impurezas elementares
• Produtos fabricados ou comercializados de acordo com monografias USP ou NF

As principais características da norma USP 232 podem ser listadas da seguinte forma:

• Limites baseados em risco: Os limites são baseados em:
  • Via de administração (oral, parenteral, inalatória)
  • Dose diária do medicamento
  • Valores de exposição diária admissíveis derivados de dados toxicológicos
• Lista de elementos: A norma USP 232 define 24 impurezas elementares divididas em quatro classes:
  • Classe 1: Extremamente tóxico (por exemplo, arsênio, cádmio, mercúrio, chumbo)
  • Classe 2A: Geralmente tóxico (por exemplo, cobalto, vanádio, níquel)
  • Classe 2B: Tóxico apenas de certas maneiras (por exemplo, tálio, ouro)
  • Classe 3: Baixa toxicidade para administração oral, mas aplicável para outras vias (por exemplo, bário, cromo)
• Unidade de medida: Os limites são expressos em µg/dia em relação à dose diária máxima do medicamento para o paciente.
• Harmonização: Esta norma está alinhada com a diretriz ICH Q3D sobre impurezas elementares, garantindo consistência com as expectativas regulatórias internacionais (por exemplo, Food and Drug Administration (FDA), Agência Europeia de Medicamentos (EMA), Agência de Medicamentos e Dispositivos Médicos (PMDA)).

Em termos de requisitos de teste, a USP 232 não prescreve métodos analíticos; em vez disso, define os limites. Os procedimentos de teste reais são descritos na USP 233 Impurezas Elementares - Procedimentos, que fornece diretrizes para o preparo de amostras, critérios de confirmação e o uso de espectrometria de massas com plasma indutivamente acoplado (ICP-MS) ou espectroscopia de emissão óptica (ICP-OES).

A USP 232 não descreve diretamente os métodos de teste a serem realizados, mas sim a norma complementar USP 233. A USP 233 contém procedimentos analíticos e requisitos de validação para testes de impurezas elementares. Os principais métodos de teste utilizados para identificar impurezas elementares são:

• ICP-MS (espectrometria de massas com plasma indutivamente acoplado): Esta técnica é mais utilizada para a detecção de traços (partes por bilhão) de impurezas elementares. Possui alta sensibilidade, capacidade multielementar e ampla faixa dinâmica. É frequentemente utilizada para detectar elementos tóxicos como arsênio, cádmio, mercúrio e chumbo.
• ICP-OES (espectroscopia de emissão óptica com plasma indutivamente acoplado): Esta técnica é mais indicada para medir elementos em concentrações moderadas a altas. Apresenta boa sensibilidade e robustez, além de maior velocidade para algumas matrizes. É normalmente usada para detectar elementos como cobre, zinco ou níquel quando presentes em níveis mais elevados.

Antes da análise, a amostra deve ser devidamente digerida ou descongelada. A norma USP 233 permite:

• Digestão por micro-ondas em pote fechado
• Digestão ácida em copo aberto
• Métodos de solução direta (se a amostra já estiver dissolvida)

A norma USP 233 exige os seguintes critérios de validação (conformidade do sistema):

• Precisão: Recuperação de amostra afiada entre 70% e 150%

• Precisão: O desvio padrão relativo (RSD) não deve exceder 20%.
• Especificidade: Sem interferência da matriz da amostra

• Limite de quantificação: igual ou inferior ao limite de especificação

Para fins de implementação e conformidade, os fabricantes de produtos farmacêuticos devem:

• Uma avaliação de risco deve ser realizada para identificar possíveis fontes de impurezas elementares.
• Deve garantir a conformidade por meio de testes, qualificação de fornecedores ou controles de processo
• A estratégia de controle utilizada deve ser documentada e justificada.

A norma USP 232 representa uma abordagem moderna e científica para o controle de impurezas elementares em produtos farmacêuticos. Ao focar em dados toxicológicos e limites de segurança baseados em exposição específicos para cada via de administração, ela proporciona proteção robusta ao paciente, ao mesmo tempo em que promove a harmonização global. A conformidade com esta norma não é apenas um requisito regulatório, mas também um componente vital da qualidade e segurança farmacêutica.

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