Testy OINDP

Orálne inhalované alebo nazálne liekové výrobky (OINDP) predstavujú najrizikovejšie liekové výrobky z hľadiska možného zavedenia nečistôt pri uzatváracom kontakte nádob.

Niektoré z inhalovaných liekov sú farmakologicky najefektívnejšie látky podávané ľuďom. To znamená, že terapeutický účinok sa dostaví pri veľmi nízkych dávkach. Tento účinok je obzvlášť pravdivý pri nesystémovej liečbe pľúcnych chorôb, kde je možné inhalačné podávanie liečiva považovať za priamu topickú aplikáciu na cieľový orgán. To však tiež znamená, že nežiaduce nečistoty prítomné v liečivom produkte v dôsledku kontaktu s uzáverom môžu vykazovať vedľajšie účinky (napr. Podráždenie) pri nižších dávkach ako pri iných spôsoboch podávania. Tieto inhalované úniky môžu byť navyše rýchlo a takmer úplne absorbované do obehu pacienta, čo spôsobuje systémovú toxicitu.

Systémy na uzatváranie kontajnerov na inhalovateľné aplikácie sa zvyčajne skladajú z množstva rôznych častí (napr. Kanistre, ventily, ovládače, rozpery, dýzy, tesnenia), z ktorých každá má svoje vlastné funkcie, ktoré zaručujú výkonové charakteristiky celého zariadenia. Tieto kúsky môžu byť vyrobené zo zoznamu rôznych materiálov vybraných pre ich fyzikálne vlastnosti. V inhalátoroch s odmeriavanými dávkami (MDI) sa zvyčajne používajú gumy na výrobu tesnení umiestnených vo ventile. Gumy sú známe ako najkomplexnejšie materiály vo svojom zložení - v porovnaní so všetkými ostatnými polymérnymi materiálmi - (napr. Elastoméry, plnivá, antioxidanty, vytvrdzovacie činidlá, aktivátory, urýchľovače, pigmenty, stabilizátory, zmäkčovadlá). Počas vytvrdzovania gumy sa iniciuje veľa chemických reakcií, aby sa získala konečná forma gumy a fyzikálne vlastnosti. Tieto chemické reakcie môžu niekedy viesť k prítomnosti nežiaducich / neočakávaných reakčných produktov. Kvôli tejto zložitosti zloženia a chémie sú gumy náchylnejšie na presakovanie ako mnoho iných plastových materiálov.

Okrem toho inhalačné aerosólové prostriedky typicky obsahujú organické kvapaliny ako hnacie plyny (chlórfluórované uhľovodíky, fluórované uhľovodíky) alebo nosič (alkoholy). Tieto organické tekutiny silne interagujú s väčšinou gumy a polymérnych materiálov použitých pri výrobe ventilu. Preto sa potenciálny únik z týchto kaučukových zložiek a všetkých ostatných polymérnych materiálov do liekovej formy považuje za veľmi vážny problém, ktorý je potrebné vyriešiť.

Najmä kvôli vyššie uvedeným úvahám je v tabuľke 1 pokynov FDA „Systémy uzáveru kontajnerov na balenie humánnych liekov a biológií“ klasifikovaný „Inhalačné aerosóly a roztoky“ v najvyššom stupni súvisiacom so spôsobom podania. Okrem toho sa pravdepodobnosť interakcie medzi obalom a dávkovou formou považuje za vysokú, zatiaľ čo pravdepodobnosť interakcie suchých práškov na inhaláciu sa považuje za miernu.

Všeobecné úvahy o „bezpečnosti“ v pokynoch FDA budú kategorizovať inhalačné aerosóly a roztoky a nosné spreje pod toxikologickým hodnotením, podľa limitov pre extrahovateľné látky a podľa „prípadov 1s“ vyžadujúcich sledovanie extrahovateľných látok z dávky na dávku, so štandardnými testami biologickej reaktivity USP. Inhalačné prášky sú zatriedené do „podmienky 5 s“. Príručka „Metered Dose Inhaler (MDI) and Dry Powder Inhaler (DPI) Drug Products“) a príručka „Nasal Spray and Inhalation Solution, Suspension and Spray Drug Products“ z roku 1998 - tiež - súčasť každého inhalátora alebo inhalátora (napr. nádoba, komponenty ventilu, aktuátor, náustok, ďalšie komponenty) - aký druh odnímateľných a netesných údajov by mal byť zahrnutý (napr. štúdie extrakcie kontroly,

Okrem toho oddiel G.5 časti „Nosový sprej a inhalačné roztoky, suspenzné a sprejové lieky“ pokynov FDA naznačuje, že úrovne úniku pre polopriepustné systémy nádob / uzáverov nepriamo z vystavenia štítkom alebo súvisiacim materiálom sú vhodné aj pre potenciálne netesnosti. Je určená platnou metodikou s kvantifikačnými limitmi.

Odsek 2006 nedávnych (4.2.1.3) usmernení EMEA „Pokyny o farmaceutickej kvalite vdychovania a nosových produktov“ podrobnejšie špecifikuje, aké typy extrahovateľných údajov a údajov o únikoch by sa mali poskytnúť, napríklad stanovenie extrahovateľného profilu a overenie jeho prítomnosti. Identifikácia týchto identifikovateľných extraktov ako nepriepustných zlúčenín počas alebo na konci ich doby použiteľnosti, vykonanie posúdenia bezpečnosti, stanovenie bezpečnostných prahových hodnôt a - v niektorých prípadoch - zabezpečenie rutinného monitorovania zložiek alebo surovín, ak sa preukáže korelácia medzi extrahovateľnými látkami a únikmi. Tabuľka 4.2.1 a Tabuľka 4.2.2 tejto príručky stanovujú, ktorý inhalačný produkt alebo produkt do nosa je ktorý typ, údaje o extrakcii a úniku by sa mali poskytnúť.

Vyššie uvedené pokyny FDA a EMEA sú veľmi užitočné z regulačného hľadiska, ale stále existuje veľa otázok o tom, ako vykonať tieto extrakčné a netesné štúdie. Aby sa ešte viac skomplikoval obraz, regulačné obavy týkajúce sa odnímateľných látok a výluhov v OINDP priamo súvisia so špecifickým typom OINDP, ako sú inhalátory dávkovacích dávok (MDI), inhalátory suchého prášku (DPI), inhalačné roztoky a nosové spreje. Za účelom eliminácie mnohých odstrániteľných a presakujúcich problémov zo šedej zóny vydal Výskumný ústav kvality výrobkov (PQRI) komplexný dokument s pokynmi: „Prahové hodnoty bezpečnosti a osvedčené postupy pre extrahovateľnú a výluhovú vodu v liekoch na perorálne a nazálne použitie“ (september 2006). Tento dokument stanovuje odporúčané prahové hodnoty expozície (SCT,

K dispozícii je tiež rozhodovací strom na identifikáciu a kvantifikáciu únikov. Tieto „bezpečnostné prahy“ potom „Ako nízke idete?“ Vzťahuje sa na navrhovanú medznú hodnotu pre analytické hodnotenie (EEC), ktorá odpovedá na otázku. Okrem týchto odporúčaných prahových hodnôt dokument PQRI odporúča „osvedčené postupy“ v oblastiach, ako je výber zložiek OINDP, štúdie kontrolovanej extrakcie, štúdie netesnosti a bežné metódy kontroly kvality.

Materiály používané na výrobu systémov uzatvárania nádob na priedušné aplikácie sú zvyčajne guma, LDPE, HDPE, PP, PBT, POM, ABS, viacvrstvové fólie atď. Obsahuje. potenciálna zámena lieku. Pokiaľ je nádoba vyrobená z relatívne priepustného materiálu, bude sa prechod štítkom považovať za ďalší problém.

Na stanovenie správnych skúšobných podmienok pre štúdie E&L je nevyhnutné mať dobrú znalosť zloženia týchto materiálov (napríklad výrobný proces, použité rozpúšťadlá, potenciálne nečistoty, polymérne prísady na zlepšenie alebo udržanie konečného použitia, ako aj mechanizmus vylúhovania polymérov a farmaceutické formulácie týchto materiálov. Dobre vedieť, čo môže spustiť interakciu.

EUROLABsa špecializuje na systémy uzatvárania nádob pre všetky dýchateľné aplikácie, od typického povinného testovania EP a USP až po vysoko extrahovateľné a netesné práce. EUROLABbolo jedným z prvých zmluvných laboratórií, ktoré aplikovali odporúčania PQRI na naše odnímateľné a netesné služby pre inhalačné aplikácie. Preto sme vyvinuli a optimalizovali protokoly PQRI, ktoré zahŕňajú koncepty SCT, QT a AET špecifikované v dokumentácii PQRI. Okrem toho tieto testovacie programy vyžadujú kombináciu najnovších analytických techník, ako sú Headspace GC/MS, PTV-GC/MS, GC/MS, LC/MS, LC/MS/MS, ICP. PIŤ. EUROLAB môže tiež pomôcť objasniť štruktúrne informácie pre kritické zlúčeniny pomocou GC-ToF, LC-ToF, FT-MS alebo NMR.

EUROLABspolupracuje so širokou základňou výrobcov uzáverov nádob a farmaceutických spoločností na vývoji a kvalifikovaní ich produktov, pričom poskytuje poradenstvo pri vývoji stratégie na dosiahnutie súladu s regulačnými požiadavkami a pomáha pri ich dodržiavaní regulačných predpisov na celom svete.

EUROLABso svojím vysoko odborným tímom a medzinárodne akreditovanými laboratóriami, Testy OINDP Vykonáva všetky služby testovania, analýzy, merania, vyhodnocovania a generovania správ úplne a spoľahlivo.