USP 232 Elementárne nečistoty - Limity

Norma „USP 232 Elementárne nečistoty – limity“, ktorú vydal Americký liekopis (USP), špecifikuje limity pre množstvo elementárnych nečistôt v liekových produktoch. Medzi elementárne nečistoty patria katalyzátory a environmentálne kontaminanty, ktoré môžu byť prítomné v liečivých látkach, pomocných látkach alebo liekových produktoch. Tieto nečistoty sa môžu vyskytovať prirodzene, môžu byť pridané zámerne alebo môžu byť zavedené neúmyselne (napríklad interakciami so spracovateľským zariadením a systémami uzatvárania nádob).

Ak je známe, že sú prítomné, pridané alebo existuje možnosť zavlečenia elementárnych nečistôt, musí sa zabezpečiť súlad so stanovenými úrovňami. Pri určovaní spôsobu zabezpečenia súladu s touto normou môže byť vhodná stratégia kontroly založená na riziku. Vzhľadom na všadeprítomnosť arzénu, kadmia, olova a ortuti by sa tieto látky mali zohľadniť pri hodnotení rizika. Bez ohľadu na použitý prístup sa dodržiavanie stanovených limitov vyžaduje pre všetky liečivá, pokiaľ nie je uvedené inak.

Liečivá obsahujúce purifikované proteíny a polypeptidy, ich deriváty a produkty, ktorých sú súčasťou, a liečivá obsahujúce synteticky vyrobené polypeptidy, polynukleotidy a oligosacharidy patria do rozsahu pôsobnosti tejto normy.

Táto norma sa nevzťahuje na produkty založené na génoch (génová terapia), bunkách (bunková terapia) alebo tkanivách (tkanivové inžinierstvo). Uvedené limity sa nevzťahujú na pomocné látky a liečivá iné ako tie, ktoré sú uvedené v tejto norme. Hladiny elementárnych nečistôt prítomných v liečivách a pomocných látkach však musia byť známe, zdokumentované a sprístupnené na požiadanie. Táto norma sa nevzťahuje na látky používané výlučne na veterinárne účely.

Stručne povedané, USP 232 je kritická farmaceutická norma určená na kontrolu hladín potenciálne toxických elementárnych nečistôt v liekoch. Jej účelom je zabezpečiť bezpečnosť pacientov stanovením prísnych limitov pre množstvo ťažkých kovov a iných škodlivých prvkov, ktoré môžu byť prítomné vo farmaceutických výrobkoch.

Elementárne nečistoty (nečistoty), ako je arzén, olovo, kadmium a ortuť, sa môžu neúmyselne dostať do farmaceutických výrobkov prostredníctvom surovín, výrobných procesov, obalov alebo kontaminácie životného prostredia. Tieto nečistoty môžu predstavovať vážne zdravotné riziká, najmä pri dlhodobej expozícii.

Pred vývojom tejto normy sa kontrola elementárnych nečistôt často spoliehala na zastarané, nešpecifické testy na ťažké kovy, ktorým chýbala citlivosť a špecifickosť. Norma USP 232 tieto testy nahradila moderným prístupom založeným na toxikológii, ktorý je v súlade s medzinárodnými normami.

Norma USP 232 sa vzťahuje na:

• Nedávne liečivá (najmä perorálne, parenterálne a inhalačné produkty)
• Zložky a pomocné látky, ak prispievajú k úrovni elementárnych nečistôt
• Produkty vyrobené alebo uvedené na trh v súlade s monografiami USP alebo NF

Hlavné vlastnosti normy USP 232 možno uviesť takto:

• Limity založené na riziku: Limity sú založené na:
  • Spôsob podania (perorálne, parenterálne, inhalačné)
  • Denná dávka lieku
  • Prípustné denné hodnoty expozície odvodené z toxikologických údajov
• Zoznam prvkov: Norma USP 232 definuje 24 elementárnych nečistôt rozdelených do štyroch tried:
  • Trieda 1: Extrémne toxické (napr. arzén, kadmium, ortuť, olovo)
  • Trieda 2A: Všeobecne toxické (napr. kobalt, vanád, nikel)
  • Trieda 2B: Toxické iba určitými spôsobmi (napr. tálium, zlato)
  • Trieda 3: Nízka toxicita pri perorálnom podaní, ale vhodná aj pre iné spôsoby podania (napr. bárium, chróm)
• Jednotka miery: Limity sú vyjadrené v µg/deň vzhľadom na maximálnu dennú dávku lieku pacienta.
• Harmonizácia: Táto norma je v súlade s usmernením ICH Q3D o elementárnych nečistotách, čím sa zabezpečuje súlad s medzinárodnými regulačnými očakávaniami (napr. Úrad pre kontrolu potravín a liečiv (FDA), Európska agentúra pre lieky (EMA), Agentúra pre lieky a zdravotnícke pomôcky (PMDA)).

Pokiaľ ide o požiadavky na testovanie, USP 232 nepredpisuje analytické metódy; namiesto toho definuje limity. Skutočné testovacie postupy sú opísané v USP 233 Elementárne nečistoty - Postupy, ktorá poskytuje pokyny pre prípravu vzoriek, potvrdzovacie kritériá a použitie hmotnostnej spektrometrie s indukčne viazanou plazmou (ICP-MS) alebo optickej emisnej spektroskopie (ICP-OES).

Norma USP 232 priamo neopisuje testovacie metódy, ktoré sa majú vykonať, ale odkazuje na doplnkovú normu USP 233. Norma USP 233 obsahuje analytické postupy a požiadavky na validáciu testovania elementárnych nečistôt. Primárne testovacie metódy používané na identifikáciu elementárnych nečistôt sú:

• ICP-MS (indukčne viazaná plazmová hmotnostná spektrometria): Táto technika sa najlepšie používa na detekciu stopových hladín (častíc na miliardu) elementárnych nečistôt. Táto technika má vysokú citlivosť, schopnosť merať viacero prvkov a široký dynamický rozsah. Často sa používa na detekciu toxických prvkov, ako je arzén, kadmium, ortuť a olovo.
• ICP-OES (emisná spektroskopia s indukčne viazanou plazmou a optickou emisnou spektroskopiou): Táto technika sa najlepšie používa na meranie prvkov pri stredných až vysokých koncentráciách. Má dobrú citlivosť a robustnosť a pre niektoré matrice aj vyššiu rýchlosť. Zvyčajne sa používa na detekciu prvkov, ako je meď, zinok alebo nikel, keď sú prítomné vo vyšších koncentráciách.

Pred analýzou musí byť vzorka riadne natrávená alebo rozmrazená. Norma USP 233 umožňuje:

• Mikrovlnné trávenie v uzavretej nádobe
• Kyslé rozkladanie v otvorenom kelímku
• Metódy priameho roztoku (ak je vzorka už rozpustená)

Norma USP 233 vyžaduje nasledujúce validačné kritériá (zhoda systému):

• Presnosť: Výťažnosť naostrenej vzorky medzi 70 percentami a 150 percentami

• Presnosť: Relatívna štandardná odchýlka (RSD) by nemala presiahnuť 20 percent.
• Špecificita: Žiadna interferencia zo vzorkovej matrice

• Limit kvantifikácie: Na úrovni alebo pod limitom špecifikácie

Na účely implementácie a dodržiavania predpisov by farmaceutickí výrobcovia mali:

• Na identifikáciu možných zdrojov elementárnych nečistôt by sa malo vykonať posúdenie rizika.
• Musí zabezpečiť súlad prostredníctvom testovania, kvalifikácie dodávateľov alebo kontrol procesov
• Použitá stratégia kontroly musí byť zdokumentovaná a zdôvodnená.

Norma USP 232 predstavuje moderný, vedecky podložený prístup ku kontrole elementárnych nečistôt vo farmaceutických výrobkoch. Zameraním sa na toxikologické údaje a bezpečnostné prahy založené na špecifických spôsoboch expozície poskytuje spoľahlivú ochranu pacientov a zároveň podporuje globálnu harmonizáciu. Dodržiavanie tejto normy nie je len regulačnou požiadavkou, ale aj dôležitou súčasťou farmaceutickej kvality a bezpečnosti.

Naša organizácia, ktorá už roky podporuje podniky vo všetkých sektoroch prostredníctvom širokej škály testovacích, meracích, analytických a hodnotiacich aktivít, má silný tím zamestnancov, ktorí pozorne sledujú globálny vývoj vo vede a technike a neustále sa zlepšujú. V tejto súvislosti poskytujeme aj testovacie služby v súlade s normou USP 232 Elementárne nečistoty - Limity.