Testy biologickej reaktivity USP 88, in vivo

Norma „USP 88 Biologické testy reaktivity in vivo“, ktorú vydal Americký liekopis (USP), opisuje testovacie metódy na stanovenie biologickej reaktivity.

Nasledujúce testy sú určené na stanovenie biologických reakcií zvierat na elastomérne, plastové a iné polymérne materiály, buď priamym alebo nepriamym kontaktom s pacientom, alebo injekciou špecifických extraktov pripravených z testovaného materiálu. Je dôležité mať k dispozícii špecifický povrch na extrakciu. Ak nie je možné určiť povrch vzorky, použije sa 0,1 g elastoméru alebo 0,2 g plastu alebo iného materiálu na ml extrakčnej tekutiny. Okrem toho je potrebné dbať na to, aby sa pri príprave materiálov na injekciu alebo kvapkanie zabránilo kontaminácii mikroorganizmami a inými cudzími látkami.

Táto norma opisuje tri testy:

Systémový injekčný test
Intrakutánny test
Implantačný test

Prvé dva testy (test systémovej injekcie a intrakutánny test) sa používajú pre elastomérne materiály, najmä pre elastomérne uzávery, ktoré vykazujú významnú biologickú reaktivitu podľa normy „USP 87 Biological reactivity tests, in vitro“. Tieto dva testy sa používajú pre plasty a iné polyméry. Okrem toho sa tretí test, implantačný test, používa na posúdenie vhodnosti týchto materiálov na použitie pri výrobe uzáverov a ich príslušenstva, v parenterálnych prípravkoch a zdravotníckych pomôckach, implantátoch a iných systémoch.

Vo svete, kde sú liečivá a zdravotnícke pomôcky prísne regulované, je zabezpečenie bezpečnosti a účinnosti výrobkov prvoradé. Liekopis Spojených štátov (USP) zohráva kľúčovú úlohu pri stanovovaní noriem kontroly kvality, najmä pre injekčné produkty a súvisiace zdravotnícke pomôcky. USP 88 sa zaoberá špecifickým, ale zásadným problémom: potenciálnou kontamináciou časticami spôsobenou vnorením komponentov počas výroby a balenia. Táto časť je dôležitá pre výrobcov skla, plastu alebo iných materiálov používaných v injekčných striekačkách, liekovkách a iných systémoch podávania, pretože pomáha zmierňovať riziká, ktoré by mohli ohroziť bezpečnosť pacientov.

Norma USP 88 sa zameriava na fyzikálne interakcie medzi vloženými komponentmi, ako sú napríklad predplniteľné injekčné striekačky alebo náplne, a časticami, ktoré môžu generovať. Tieto častice, často mikroskopické, môžu migrovať do injekčných liekov a predstavovať vážne zdravotné riziká. Táto norma zostáva základným kameňom súladu s usmerneniami FDA a je v súlade s medzinárodnými liekopismi, ako je Európsky liekopis a Japonský liekopis.

Častice (PM) označujú mobilné, nerozpustené častice, ktoré sa neúmyselne nachádzajú v roztokoch, s výnimkou plynových bublín. V injekčných produktoch môžu PM pochádzať z rôznych zdrojov: surovín, výrobných zariadení, kontaminantov životného prostredia alebo, čo je najdôležitejšie, procesu prepojenia zdravotníckych pomôcok. K prepojeniu dochádza, keď je viacero komponentov, ako sú injekčné striekačky alebo liekovky, naskladaných na seba alebo prepojených, aby sa efektívne skladovalo a prepravovalo, čo je bežná prax na zníženie nákladov a priestoru.

Počas vzájomného prenikania môže trenie medzi povrchmi vytvárať častice, ako sú úlomky skla, kúsky gumy alebo plastové úlomky. Ak sa tieto dostanú do konečného lieku, predstavujú značné nebezpečenstvo. Štúdie a regulačné správy zdôrazňujú, že aj neviditeľné častice (menšie ako 100 µm) môžu počas injekcie spôsobiť zápal, embóliu, poškodenie tkaniva alebo imunogénne reakcie.

Úrad pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) v posledných rokoch vydal viac ako 100 oznámení o stiahnutí injekčných liekov kontaminovaných časticami, najmä na základe interakcií s obalmi. Norma USP 88 tento problém priamo rieši poskytovaním štandardných testov na meranie a obmedzenie častíc pochádzajúcich z hniezdenia, čím sa zabezpečí, že zariadenia sú v podstate bez takýchto kontaminantov.

Norma USP 88 obsahuje postupy na hodnotenie tvorby častíc v dôsledku vnorenia, ktoré dopĺňajú širšie normy, ako napríklad „USP 788 Častice v injekciách“ a „USP 787 Neviditeľné častice v injekciách terapeutických proteínov“. Zatiaľ čo norma USP 788 sa zameriava na konečný liek, norma USP 88 sa zameriava na komponenty zariadení v dodávateľskom reťazci.

Základné prvky normy USP 88 sú nasledovné:

Rozsah pôsobnosti: Vzťahuje sa na sklenené a plastové zdravotnícke pomôcky určené na parenterálne použitie, ako sú injekčné striekačky, liekovky a ampulky. Nevzťahuje sa na pomôcky určené na oftalmologické alebo intratekálne použitie, ktoré patria do prísnejších kategórií.
Kategórie veľkosti častíc:
Viditeľné častice (najmenej 100 µm): Detekované manuálnou kontrolou podľa normy USP 790.
Neviditeľné častice (10 – 100 µm): Merané pomocou metód stmievania svetla alebo mikroskopických metód.
Kritériá prijatia: Zariadenia nesmú prekročiť stanovené limity pre častice s veľkosťou najmenej 10 µm a najmenej 25 µm. Napríklad,
Priemerný počet častíc na zariadenie: Maximálne 50 častíc s minimálnou veľkosťou 10 µm a maximálne 10 častíc s minimálnou veľkosťou 25 µm.
Tieto prahové hodnoty sú v súlade so štandardnými limitmi USP 788 pre injekčné produkty s malým objemom (napr. maximálne 6 000 častíc na nádobu s minimálnou veľkosťou častíc 10 µm).

Táto norma zdôrazňuje, že všetky injekčné prípravky musia byť navrhnuté tak, aby vylučovali častice, a testy vkladania musia simulovať reálne podmienky montáže.

Norma USP 88 podrobne opisuje dve základné metódy na hodnotenie častíc odvodených z hniezdenia a zabezpečenie opakovateľnosti a presnosti:

Simulačný test vnorenia:
Príprava: Reprezentatívny počet zariadení (napr. 10 – 50 jednotiek) sa naskladá do vnorených konfigurácií a na simuláciu prepravného napätia sa aplikuje kontrolovaný tlak (zvyčajne 5 – 10 kg).
Odstránenie: Na zachytenie všetkých vytvorených častíc sa vložená zostava opláchne rozpúšťadlom bez častíc (napr. injekčnou vodou). V prípade potreby sa na odstránenie všetkých prilepených zvyškov použije trasenie alebo ultrazvukové vlny.
Analýza: Extrakt sa prefiltruje cez 0,8 µm membránu a skúma sa pod mikroskopom alebo pomocou senzora blokujúceho svetlo.
Metódy počítania častíc:
Mikroskopický test počítania častíc (štandard USP 788, metóda 2): Na počítanie častíc na filtri sa používa binokulárny mikroskop s kalibrovanými mriežkami. Je ideálny na určenie morfológie častíc (napr. vlákien a častíc).
Test počítania častíc tlmiacich svetlo (štandardná metóda USP 788 1): Na detekciu tieňov vrhaných časticami prechádzajúcimi svetelným lúčom sa používa HIAC alebo podobné zariadenie. Toto je rýchlejšie pri testoch s vysokým objemom.
Kalibrácia: Všetky prístroje musia pre presnosť používať referenčné štandardy počítania častíc USP.

Vzorky sa pripravujú 20-násobným prevrátením jednotiek, aby sa častice suspendovali, a na dávku sa testuje najmenej 10 jednotiek. Pre parenterálne roztoky s veľkým objemom (najmenej 25 ml) sa limity zodpovedajúcim spôsobom upravujú (napr. maximálne 600 častíc s veľkosťou najmenej 10 µm).

Naša organizácia s kompetentnými a skúsenými zamestnancami už mnoho rokov rozumie potrebám svojich klientov, poskytuje im pokročilé testovacie služby a pomáha im pri zavádzaní, implementácii a zlepšovaní systémov riadenia. V tomto rámci poskytujeme aj testovacie služby podnikom v súlade s normou „USP 88 Biological reactivity tests, in vivo“.