OINDP測試

口服吸入或鼻腔藥品 (OINDP) 代表因容器緊密接觸而可能引入雜質的風險最高的藥品。

一些吸入藥物產品是對人類施用的藥理最有效的物質。 這意味著非常低的劑量即可產生治療效果。 這種作用在肺部疾病的非全身治療中尤其重要，其中吸入藥物給藥可以被認為是直接局部給藥至靶器官。 然而，這也意味著由於容器封閉件接觸而在藥品中存在的不良雜質也可能在比其他給藥途徑更低的劑量下出現副作用（例如刺激）。 此外，這些吸入的滲出物可以迅速且幾乎完全吸收到患者的循環中，引起全身毒性。

用於吸入應用的容器封閉系統通常由許多不同的部件組成（例如罐、閥門、執行器、墊片、噴嘴、密封件），每個部件都有其自己的功能以保證整個裝置的性能特徵。 這些零件可以由一系列根據其物理特性選擇的不同材料製成。 對於定量吸入器 (MDI)，橡膠通常用於製造閥門密封件。 與所有其他聚合材料（例如彈性體、填料、抗氧化劑、固化劑、活化劑、促進劑、顏料、穩定劑、增塑劑）相比，橡膠被認為是其成分中最複雜的材料。 在橡膠固化過程中，會引發許多化學反應以獲得最終的橡膠形態和物理性能。 這些化學反應有時會導致出現不需要的/意外的反應產物。 由於成分和化學成分的複雜性，橡膠比許多其他塑料材料更容易洩漏。

此外，吸入氣霧劑製劑通常含有有機液體作為推進劑（氯氟烴、氫氟烴）或載體（醇）。 這些有機流體與閥門製造中使用的大多數橡膠和聚合材料發生強烈相互作用。 因此，這些橡膠成分和所有其他聚合物材料可能洩漏到藥物製劑中被認為是需要解決的非常嚴重的問題。

主要出於上述考慮，FDA指南中的“用於包裝人類藥物和生物製劑的容器密閉系統”在表1中被分類為與“吸入氣霧劑和溶液”給藥途徑相關的最高程度。 此外，包裝和劑型之間相互作用的可能性被認為是高的，而對於吸入用乾粉而言，相互作用的可能性被認為是中等的。

FDA 指南中的一般“安全”注意事項，吸入氣霧劑和溶液以及鼻噴霧劑將被歸類為“案例 1”，需要毒理學評估、可提取物限制、可提取物的批次間監測以及標準 USP 生物反應性測試。 吸入粉末被歸類為“案例 5”。 1998 年的“計量吸入器 (MDI) 和乾粉吸入器 (DPI) 藥品”）和 2002 年的“鼻噴霧劑和吸入溶液、懸浮液和噴霧藥品”指南 - 吸入器或每個吸入器的組件（例如罐、閥門組件、執行器、吸嘴、其他組件） - 包括控制提取研究（例如，應提取和洩漏什麼類型的數據）

此外，根據 FDA 半透性容器/蓋子系統指南的“鼻噴霧劑和吸入溶液、懸浮液和噴霧藥品”部分的 G.5 節，因暴露於標籤或相關材料而間接導致的洩漏水平也通過有效的方法來確定，並對潛在洩漏進行適當的檢測和量化限制。

最近（2006）歐洲、中東和非洲指南“吸入和鼻用產品藥品質量指南”的第 4.2.1.3 段，第 4.2.1 段詳細說明了應提供何種類型的可提取和洩漏數據，例如確定可提取特徵、驗證其存在。 在保質期期間或結束時將這些可識別的提取物識別為密封化合物，進行安全評估，建立安全閾值，並且在某些情況下，如果已證明可提取物和洩漏之間的相關性，則確保對成分或原材料進行常規監控。 本手冊的表 4.2.2 和 XNUMX 規定了應提供吸入或鼻腔產品的類型、可萃取物和洩漏數據。

上面引用的 FDA 指南和 EMEA 指南從監管角度來看非常有幫助，但關於如何進行這些可提取和洩漏的研究仍然存在許多問題。 更複雜的是，有關 OINDP 中可拆卸和洩漏的監管問題與 OINDP 的特定類型直接相關，例如定量吸入器 (MDI)、乾粉吸入器 (DPI)、吸入溶液和鼻噴霧劑。 為了消除灰色區域中的許多可萃取和可浸出問題，產品質量研究所 (PQRI) 發布了一份綜合指導文件：“口服、吸入和鼻腔藥品中可萃取和浸出水的安全閾值和最佳實踐”（2006 年 XNUMX 月）。 本文件設定了推薦的暴露閾值（SCT、

還提供了決策樹來識別和量化洩密者。 然後首先詢問這些“安全閾值”：“你的安全閾值有多低？” 它與建議的分析評估閾值 (AET) 連接，後者回答了問題。 除了這些閾值建議之外，PQRI 文件 OINDP 還建議在成分選擇、受控提取研究、滲漏研究和常規質量控制方法等領域的“最佳實踐”。

用於製造呼吸應用容器封閉系統的材料通常是橡膠、LDPE、HDPE、PP、PBT、POM、ABS、多層薄膜等。 包括。 藥品的潛在混合。 此外，如果容器由相對滲透性材料製成，則標籤遷移將被視為另一個問題。

為了為 E&L 研究設定正確的測試條件，必須充分了解這些材料的成分（例如，製造工藝、所用溶劑、潛在雜質、用於改善或維持最終使用性能的聚合物添加劑，以及聚合物浸出機制以及它們與藥物配方的相互作用可能引發的情況）。

EUROLAB專門從事所有可呼吸應用的容器封閉系統，從典型的強制性 EP 和 USP 測試到高度可萃取和洩漏的工作。 EUROLAB是第一批將 PQRI 建議應用於我們用於吸入應用的可拆卸和洩漏服務的合約實驗室之一。因此，我們開發並優化了 PQRI 協議，其中包括 PQRI 文件中指定的 SCT、QT 和 AET 概念。此外，這些測試程序需要結合最新的分析技術，例如頂空 GC/MS、PTV-GC/MS、GC/MS、LC/MS、LC/MS/MS、ICP。喝。 EUROLAB 也可以使用 GC-ToF、LC-ToF、FT-MS 或 NMR 來幫助闡明關鍵化合物的結構資訊。

EUROLAB與廣泛的容器密封件製造商和製藥公司合作，開發和鑑定他們的產品，為制定符合監管要求的策略提供指導，並協助他們在全球範圍內遵守監管規定。

EUROLAB擁有高度專業的團隊和國際認可的實驗室， OINDP測試 以完整可靠的方式執行所有測試，分析，測量，評估和報告生成服務。