OINDP-tester

Oralt inhalerade eller nasala läkemedelsprodukter (OINDP) utgör läkemedelsprodukter med högsta risk med avseende på potentiell införande av föroreningar genom förslutningskontakt av behållare.

Några av de inhalerade läkemedelsprodukterna är de mest farmakologiskt effektiva substanserna som ges till människor. Detta innebär att den terapeutiska effekten kommer att uppträda vid mycket låga doser. Denna effekt gäller särskilt för icke-systemisk behandling av lungsjukdomar där administrering av inhalationsläkemedel kan betraktas som direkt topisk applicering på målorganet. Detta innebär emellertid också att oönskade föroreningar som finns i läkemedelsprodukten som ett resultat av lock-förslutningskontakt kan uppvisa biverkningar (t.ex. irritation) vid lägre doser än vid andra administreringsvägar. Dessutom kan dessa inhalerade läckage snabbt och nästan helt absorberas i patientens cirkulation, vilket orsakar systemisk toxicitet.

Behållarförslutningssystem för inandningsbar användning består vanligtvis av ett antal olika delar (t.ex. kapslar, ventiler, ställdon, distanser, munstycken, packningar), var och en med sina egna funktioner för att garantera prestandaegenskaperna för den totala enheten. Dessa bitar kan göras från en lista över olika material som valts för deras fysiska egenskaper. För doseringsinhalatorer (MDI) används gummi vanligtvis för tillverkning av tätningar i ventilen. Gummi är känt för att vara det mest komplexa materialet i sin sammansättning - jämfört med alla andra polymera material - (t.ex. elastomerer, fyllmedel, antioxidanter, härdningsmedel, aktivatorer, acceleratorer, pigment, stabilisatorer, mjukgörare). Under gummihärdning initieras många kemiska reaktioner för att erhålla den slutliga gummiformen och de fysiska egenskaperna. Dessa kemiska reaktioner kan ibland leda till närvaron av oönskade / oväntade reaktionsprodukter. På grund av denna komplexitet i komposition och kemi är gummi mer benägna att läcka jämfört med många andra plastmaterial.

Dessutom innehåller aerosolformuleringar för inhalation vanligtvis organiska vätskor som drivmedel (klorfluorkolväten, fluorkolväten) eller bärare (alkoholer). Dessa organiska vätskor samverkar starkt med de flesta gummi- och polymermaterial som används vid tillverkningen av ventilen. Därför anses potentiellt läckage från dessa gummikomponenter och alla andra polymera material till läkemedelsberedningen vara ett mycket allvarligt problem att hantera.

Huvudsakligen på grund av ovanstående överväganden klassificeras "Tabell 1 i FDA-riktlinjerna" Behållarförslutningssystem för förpackning av humanläkemedel och biologier "" Inhalations aerosoler och lösningar "i högsta grad associerad med administreringsvägen. Dessutom anses sannolikheten för interaktion mellan förpackningen och doseringsformen vara hög, medan sannolikheten för interaktion är måttlig för torra pulver för inandning.

Allmänna säkerhetsöverväganden i FDA-riktlinjerna kommer att kategorisera inhalations aerosoler och lösningar och nässprayer under toxikologisk bedömning, begränsningar av extraherbara ämnen och "fall 1s" som kräver övervakning av extraherbara ämnen från sats till sats, med standard USP biologiska reaktivitetstester. Inandningspulver kategoriseras under "villkor 5s". 1998: s "Metered Dose Inhalator (MDI) and Dry Powder Inhalator (DPI) Drug Products") och 2002: s "Nasal Spray and Inhalation Solution, Suspension and Spray Drug Products" Manual - även - komponent per inhalator eller inhalator (t.ex. kapsel, ventilkomponenter, ställdon, munstycke, andra komponenter) - vilken typ av borttagbara och läckande data ska inkluderas (t.ex. kontrollutvinningsstudier,

Dessutom anger avsnitt G.5 i avsnittet "Nasal Spray and Inhalation Solution, Suspension and Spray Drug Products" i FDA: s riktlinjer att läckage för semi-permeabla behållare / lock-system indirekt från exponering för etiketter eller relaterat material också är lämpligt för potentiella läckor. Det bestäms av en giltig metodik med kvantifieringsgränser.

Punkt 2006 i de senaste (4.2.1.3) EMEA-riktlinjerna "Riktlinjer för farmaceutisk kvalitet vid inandning och näsprodukter" specificerar mer detaljerat vilka typer av extraherbara och läckagedata som ska tillhandahållas, såsom att bestämma den extraherbara profilen, verifiera dess närvaro. Identifiera dessa identifierbara extrakt som ogenomträngliga föreningar under eller i slutet av deras hållbarhet, genomföra säkerhetsbedömningar, fastställa säkerhetströsklar och - i vissa fall - säkerställa rutinövervakning av ingredienser eller råvaror om en korrelation mellan extraherbara ämnen och läckage har visats. Tabell 4.2.1 och Tabell 4.2.2 i denna handbok anger vilken inhalationsprodukt eller näsprodukt som är av vilken typ, extraherbar och läckagedata ska tillhandahållas.

FDA-riktlinjerna och EMEA-riktlinjerna som nämns ovan är mycket användbara ur ett regleringsperspektiv, men det finns fortfarande många frågor om hur man kan utföra dessa extraherbara och läckande studier. För att ytterligare komplicera bilden är regleringsfrågor beträffande avlägsnande och lakvatten i OINDP direkt relaterade till den specifika typen av OINDP såsom Metered Dose Inhalers (MDI), Dry Powder Inhalers (DPI), Inhalation Solutions och Nasal Spray. För att eliminera många borttagbara och läckande problem från den grå zonen publicerade Product Quality Research Institute (PQRI) ett omfattande vägledningsdokument: ”Säkerhetsgränser och bästa metoder för extraherbart och lakvatten i orala och nasala läkemedelsprodukter” (september 2006). Detta dokument innehåller rekommenderade exponeringströsklar (SCT,

Ett beslutsträd tillhandahålls också för att identifiera och kvantifiera läckor. Dessa "säkerhetströsklar" då "Hur låg går du?" Det är kopplat till den föreslagna tröskeln för analytisk bedömning (EEG) som svarar på frågan. Utöver dessa tröskelrekommendationer rekommenderar PQRI-dokumentet "bästa metoder" inom områden som OINDP-ingrediensval, kontrollerade extraktionsstudier, läckande studier och rutinmässiga kvalitetskontrollmetoder.

Material som används vid tillverkning av behållarförslutningssystem för andningsapplikation är vanligtvis gummi, LDPE, HDPE, PP, PBT, POM, ABS, flerskiktsfilmer etc. Innehåller. potentiell förvirring av läkemedlet. Dessutom, om behållaren är tillverkad av ett relativt permeabelt material, kommer etikettpassage att betraktas som ett ytterligare problem.

För att ställa in de korrekta testvillkoren för E&L-studier är det absolut nödvändigt att ha god kunskap om sammansättningen av dessa material (till exempel tillverkningsprocessen, lösningsmedlen som används, potentiella föroreningar, polymeradditiv för att förbättra eller bibehålla slutanvändningens prestanda, liksom polymerläckningsmekanismen och farmaceutiska formuleringar av dessa material. Att veta väl vad som kan utlösa interaktion.

EUROLABspecialiserar sig på förslutningssystem för behållare för alla respirable applikationer, från typiska obligatoriska EP- och USP-tester till mycket extraherbart och läckande arbete. EUROLABvar ett av de första kontraktslaboratorierna som tillämpade PQRI-rekommendationer på våra avtagbara och läckande tjänster för inhalationsapplikationer. Därför utvecklade och optimerade vi PQRI-protokoll som inkluderar SCT-, QT- och AET-koncepten som specificeras i PQRI-dokumentationen. Dessutom kräver dessa testprogram en kombination av de senaste analysteknikerna såsom Headspace GC/MS, PTV-GC/MS, GC/MS, LC/MS, LC/MS/MS, ICP. DRYCK. EUROLAB kan också hjälpa till att belysa strukturell information för kritiska föreningar med GC-ToF, LC-ToF, FT-MS eller NMR.

EUROLABarbetar med en bred bas av tillverkare av förslutningsförslutningar och läkemedelsföretag för att utveckla och kvalificera sina produkter, och ger vägledning i att utveckla en strategi för att följa regulatoriska krav och hjälpa till med deras regulatoriska efterlevnad över hela världen.

EUROLAB, med sitt mycket expertteam och internationellt ackrediterade laboratorier, OINDP-tester utför alla test-, analys-, mät-, utvärderings- och rapportgenereringstjänster på ett komplett och pålitligt sätt.