USP 1663 Utvärdering av extraktionsmedel associerade med farmaceutiska förpacknings- och dispenseringssystem

Den amerikanska farmakopéstandarden (USP), "USP 1663 Utvärdering av extraherbara substanser associerade med farmaceutiska förpacknings- och dispenseringssystem", tillhandahåller ett ramverk för design, motivering och implementering av utvärdering av extraherbara substanser för farmaceutiska förpacknings- och dispenseringssystem.

Denna standard identifierar de kritiska dimensionerna av bedömning av extraherbara ämnen och diskuterar de praktiska och tekniska aspekterna av varje dimension. Även om den är avsedd att vara hjälpsam och allmänt tillämplig, är denna standard endast i informationssyfte och specificerar inte specifika extraktionsförhållanden, analytiska procedurer eller obligatoriska specifikationer för extraherbara ämnen och acceptanskriterier för specifika förpacknings- och dispenseringssystem eller doseringsformer, och den beskriver inte heller varje situation där bedömning av extraherbara ämnen är nödvändig.

En allmän diskussion om extraherbara ämnen kan omöjligt förutse och täcka alla situationer där bedömning av extraherbara ämnen kan vara nödvändig. Att utforma en enskild bedömning av extraherbara ämnen är en process som balanserar sund vetenskap, försiktig resursallokering och effektiv riskhantering. Att uppnå denna balans är läkemedelstillverkarens ansvar och skyldighet och kräver beaktande av alla tillämpliga lagar och regleringskrav. De principer och bästa praxis som beskrivs i detta allmänna avsnitt representerar en gemensam tolkning av sund vetenskap och är därför tillämpliga på alla situationer där bedömning av extraherbara ämnen är nödvändig för farmaceutisk tillämpning.

USP 1663-standarden tillhandahåller ett vetenskapligt ramverk för att utforma, motivera och implementera utvärderingen av urlakningsämnen i läkemedelsförpackningar och dispenseringssystem (beläggningssystem). Denna standard hjälper till att säkerställa att material som används i läkemedelsförpackningar (t.ex. plastbehållare, gummiproppar, inhalatorkomponenter eller elastomera tätningar) inte släpper ut oönskade kemiska ämnen som kan äventyra läkemedelsproduktens kvalitet, säkerhet eller effekt.

Detta behandlas generellt i samband med USP 1664-standarden, som fokuserar på ämnen som faktiskt migrerar in i läkemedelsprodukten under normala lagrings- och användningsförhållanden (lakmedel).

De grundläggande definitionerna är följande:

• Extraktionsmedel: Organiska eller oorganiska kemiska ämnen som frigörs från förpackningsmaterial, komponenter eller system till ett extraktionslösningsmedel under laboratorieförhållanden (överdrivna eller accelererade). Dessa förhållanden (t.ex. specifika lösningsmedel, höga temperaturer eller långa kontakttider) är utformade för att avslöja den fulla potentialen hos ämnen som kan migrera.
• Lakvatten: Ämnen som faktiskt migrerar in i läkemedelsprodukten under normala lagrings- och användningsförhållanden. Lakvatten är i allmänhet en delmängd av extraktionsmedel eller kemiskt utvunna från dem.

Syftet med studier av extraktionsmedel är att etablera en heltäckande profil av extraktionsmedel som utgör grunden för riskbedömning och efterföljande lakvattentestning.

USP 1663-standarden betonar en riskbaserad, vetenskapsdriven metod. Denna vägledning är inriktad på:

• Läkemedelstillverkare
• Förpackningsleverantörer
• Utvecklare av läkemedelsleveranssystem

De viktigaste punkterna är följande:

• Läkemedelsformuleringens kemiska struktur (polaritet, pH-värde, vattenhaltig kontra vattenfri, etc.)
• Administreringsväg (såsom injektioner, inhalatorer, ögonläkemedel)
• Förpackningsmaterialsammansättning (plast, elastomerer, glas etc.)

Denna standard anger inte definitiva gränsvärden för godkänt/underkänt eller obligatoriska testmetoder. Istället erbjuder den bästa praxis och ett flexibelt ramverk för att motivera studiedesign.

Enligt USP 1663-standarden är huvudelementen i extraktionsutvärderingen följande:

• Materialkarakterisering: Det är nödvändigt att förstå sammansättningen av förpackningskomponenterna (polymerer, tillsatser, processhjälpmedel etc.).
• Extraktionsstudiens design: Lämpliga lösningsmedel, temperaturer, varaktigheter och extraktionstekniker väljs för att simulera eller överdriva kontakten med läkemedelsprodukten.
  • Lösningsmedel väljs utifrån läkemedlets formulering (t.ex. vatten, organiska lösningsmedel såsom isopropanol eller hexan, eller blandningar därav, vid olika pH-nivåer).
  • Exempel som ges i denna standard inkluderar MDI-ventiler, inhalatormunstycken, injektionsflaskproppar eller olika medier för IV-påsar.
• Extraktionstekniker: Vanliga metoder inkluderar lösningsmedelsextraktion, återflöde, Soxhlet eller accelererade förhållanden (hög temperatur/tid) för att uppnå jämvikt eller värsta tänkbara frisättning.
• Analytiska tester: Känsliga tekniker (t.ex. GC-MS, LC-MS, ICP-MS) används för att identifiera och kvantifiera organiska och oorganiska extraherbara ämnen. Ett tröskelvärde (ofta kallat analytiskt utvärderingströskelvärde) hjälper till att avgöra vilka toppar som behöver identifieras.
• Datautvärdering och rapportering: En extraherbar ämnesprofil skapas, potentiella säkerhets-/toxikologiska risker bedöms och det avgörs om ytterligare urlakningsstudier (USP 1664-standarden) eller begränsningsåtgärder krävs.

Denna standard betonar att extraktionsförhållandena måste motiveras utifrån den specifika produkten och förpackningen. Det finns ingen enskild uppsättning standardvillkor som kan tillämpas på alla situationer.

Medan USP 1663 fokuserar på potentiellt migrerande ämnen (extraherbara ämnen) under överdrivna förhållanden, fokuserar USP 1664 på faktiska migrerande ämnen (urlakningsämnen) under verkliga användningsförhållanden och inkluderar toxikologisk utvärdering.

Denna standard anses viktig av följande skäl:

• Utdragning och läckage av ämnen kan orsaka följande:
  • Det kan påverka läkemedelsstabilitet (t.ex. nedbrytning)
  • Det kan bilda föroreningar.
  • Det kan medföra säkerhetsrisker (toxicitet, immunogenicitet eller effekter utanför målområdet).
• En väl utformad USP 1663-standardstudie hjälper tillverkare på följande sätt:
  • Att välja lämpliga förpackningsmaterial tidigt i utvecklingen
  • Demonstrera efterlevnad och säkerhet för tillsynsmyndigheter.
  • För att undvika kostsamma återkallelser eller omformuleringar senare.

I många år har vår organisation, med sitt kompetenta och erfarna team, förstått sina kunders behov, tillhandahållit de avancerade testtjänster de behöver och hjälpt dem med att etablera, implementera och förbättra ledningssystem. Inom detta ramverk tillhandahåller vi även testtjänster som uppfyller USP 1663-standarden.