USP 232 Elementära föroreningar - Gränser

Standarden "USP 232 Elemental Impurities - Limits", publicerad av United States Pharmacopeia (USP), specificerar gränser för mängden elementära föroreningar i läkemedelsprodukter. Elementära föroreningar inkluderar katalysatorer och miljöföroreningar som kan finnas i läkemedelssubstanser, hjälpämnen eller läkemedelsprodukter. Dessa föroreningar kan förekomma naturligt, tillsättas avsiktligt eller introduceras oavsiktligt (till exempel genom interaktioner med processutrustning och behållarens förslutningssystem).

Där det är känt att elementära föroreningar är närvarande, tillsatta eller har potential att introduceras, måste efterlevnad av de angivna nivåerna säkerställas. En riskbaserad kontrollstrategi kan vara lämplig när man fastställer hur man ska säkerställa att denna standard följs. På grund av den allestädes närvarande förekomsten av arsenik, kadmium, bly och kvicksilver bör dessa beaktas i riskbedömningen. Oavsett vilken metod som används krävs efterlevnad av de angivna gränsvärdena för alla läkemedel om inte annat anges.

Läkemedelsprodukter som innehåller renade proteiner och polypeptider, deras derivat och produkter i vilka de är komponenter, och läkemedelsprodukter som innehåller syntetiskt framställda polypeptider, polynukleotider och oligosackarider omfattas av denna standard.

Denna standard gäller inte produkter baserade på gener (genterapi), celler (cellterapi) eller vävnad (vävnadsteknik). De gränsvärden som presenteras här gäller inte andra hjälpämnen och läkemedelssubstanser än de som anges i denna standard. Halterna av elementära föroreningar i läkemedelssubstanser och hjälpämnen måste dock vara kända, dokumenterade och göras tillgängliga på begäran. Denna standard gäller inte ämnen som enbart används för veterinärmedicinska ändamål.

Kort sagt är USP 232 en kritisk farmaceutisk standard utformad för att kontrollera nivåerna av potentiellt giftiga elementära föroreningar i läkemedelsprodukter. Dess syfte är att säkerställa patientsäkerheten genom att sätta strikta gränser för mängden tungmetaller och andra skadliga ämnen som kan finnas i läkemedel.

Elementära föroreningar (orenheter) såsom arsenik, bly, kadmium och kvicksilver kan oavsiktligt komma in i läkemedelsprodukter via råvaror, tillverkningsprocesser, förpackningar eller miljöföroreningar. Dessa föroreningar kan utgöra allvarliga hälsorisker, särskilt vid långvarig exponering.

Före utvecklingen av denna standard förlitade sig kontrollen av elementära föroreningar ofta på föråldrade, ospecifika tester för tungmetaller som saknade känslighet och specificitet. USP 232 ersatte dessa tester med en modern, toxikologibaserad metod som överensstämmer med internationella standarder.

USP 232-standarden gäller för:

• Nyligen använda läkemedel (särskilt orala, parenterala och inhalationsprodukter)
• Ingredienser och hjälpämnen, om de bidrar till nivåerna av elementära föroreningar
• Produkter som tillverkas eller marknadsförs i enlighet med USP- eller NF-monografier

De viktigaste egenskaperna hos USP 232-standarden kan listas enligt följande:

• Riskbaserade gränser: Gränserna baseras på:
  • Administreringsväg (oral, parenteral, inhalation)
  • Daglig dos av läkemedlet
  • Tillåtna dagliga exponeringsvärden härledda från toxikologiska data
• Lista över element: USP 232-standarden definierar 24 elementära föroreningar indelade i fyra klasser:
  • Klass 1: Extremt giftig (t.ex. arsenik, kadmium, kvicksilver, bly)
  • Klass 2A: Generellt giftig (t.ex. kobolt, vanadin, nickel)
  • Klass 2B: Giftig endast på vissa sätt (t.ex. tallium, guld)
  • Klass 3: Låg toxicitet vid oral administrering men tillämpbar för andra vägar (t.ex. barium, krom)
• Måttenhet: Gränsvärden uttrycks i µg/dag i förhållande till en patients maximala dagliga dos av läkemedlet.
• Harmonisering: Denna standard överensstämmer med ICH Q3D-riktlinjen om elementära föroreningar, vilket säkerställer överensstämmelse med internationella regulatoriska förväntningar (t.ex. Food and Drug Administration (FDA), European Medicines Agency (EMA), Medicines and Medicines Devices Agency (PMDA)).

När det gäller testkrav föreskriver USP 232 inte analytiska metoder; istället definierar den gränserna. Faktiska testprocedurer beskrivs i USP 233 Elemental Impurities - Procedures, som ger riktlinjer för provberedning, bekräftelsekriterier och användning av induktivt kopplad plasmamasspektrometri (ICP-MS) eller optisk emissionsspektroskopi (ICP-OES).

USP 232 beskriver inte direkt de testmetoder som ska utföras, utan hänvisar istället till den kompletterande USP 233-standarden. USP 233 innehåller analytiska procedurer och valideringskrav för testning av elementära föroreningar. De primära testmetoderna som används för att identifiera elementära föroreningar är:

• ICP-MS (induktivt kopplad plasma-masspektrometri): Denna teknik används bäst för att detektera spårnivåer (delar per miljard) av elementära föroreningar. Tekniken har hög känslighet, kapacitet att detektera flera element och ett brett dynamiskt område. Den används ofta för att detektera giftiga element som arsenik, kadmium, kvicksilver och bly.
• ICP-OES (induktivt kopplad plasma-optisk emissionsspektroskopi): Denna teknik används bäst för att mäta element vid måttliga till höga koncentrationer. Den har god känslighet och robusthet, och högre hastighet för vissa matriser. Den används vanligtvis för att detektera element som koppar, zink eller nickel när de finns i högre halter.

Före analys måste provet smältas eller tinas ordentligt. USP 233-standarden tillåter:

• Mikrovågssmältning med sluten kruka
• Öppen-kopp syrauppslutning
• Direktlösningsmetoder (om provet redan är upplöst)

USP 233-standarden kräver följande valideringskriterier (systemöverensstämmelse):

• Noggrannhet: Återvinning av vässat prov mellan 70 procent och 150 procent

• Precision: Den relativa standardavvikelsen (RSD) bör inte överstiga 20 procent.
• Specificitet: Ingen interferens från provmatrisen

• Kvantifieringsgräns: Vid eller under specifikationsgränsen

För implementerings- och efterlevnadsändamål bör läkemedelstillverkare:

• En riskbedömning bör genomföras för att identifiera möjliga källor till elementära föroreningar.
• Måste säkerställa efterlevnad genom tester, leverantörskvalificering eller processkontroller
• Den kontrollstrategi som används måste dokumenteras och motiveras.

USP 232-standarden representerar en modern, vetenskapsbaserad metod för att kontrollera elementära föroreningar i läkemedel. Genom att fokusera på toxikologiska data och exponeringsbaserade säkerhetströsklar specifika för varje administreringsväg ger den ett robust patientskydd samtidigt som den främjar global harmonisering. Efterlevnad av denna standard är inte bara ett myndighetskrav utan också en viktig del av läkemedelskvalitet och säkerhet.

Vår organisation, som i åratal har stöttat företag inom alla sektorer genom ett brett utbud av test-, mät-, analys- och utvärderingsaktiviteter, har ett starkt team av medarbetare som noggrant följer den globala utvecklingen inom vetenskap och teknik och ständigt förbättrar sig. I detta sammanhang tillhandahåller vi även testtjänster i enlighet med USP 232-standarden Elemental Impurities - Limits.