USP 88 Biologiska reaktivitetstester, in vivo

Standarden "USP 88 Biological reactivity tests, in vivo", publicerad av American Pharmacopoeia (USP), beskriver testmetoder för att bestämma biologisk reaktivitet.

Följande tester är utformade för att bestämma djurs biologiska reaktioner på elastomer-, plast- och andra polymermaterial, antingen genom direkt eller indirekt patientkontakt eller genom injektion av specifika extrakt framställda från det material som testas. Det är viktigt att ha den specifika ytan lätt tillgänglig för extraktion. Om provets yta inte kan bestämmas används 0,1 g elastomer eller 0,2 g plast eller annat material per ml extraktionsvätska. Dessutom måste försiktighet iakttas för att undvika kontaminering med mikroorganismer och andra främmande ämnen vid framställning av material som ska injiceras eller droppas.

Denna standard beskriver tre tester:

Systemiskt injektionstest
Intrakutant test
Implantationstest

De två första testerna (systemiskt injektionstest och intrakutant test) används för elastomera material, särskilt för elastomera kapsyler som uppvisar signifikant biologisk reaktivitet enligt standarden "USP 87 Biological reactivity tests, in vitro". Dessa två tester används för plaster och andra polymerer. Dessutom används ett tredje test, implantationstestet, för att bedöma lämpligheten hos dessa material för användning vid tillverkning av kapsyler och deras tillbehör, i parenterala preparat och medicintekniska produkter, implantat och andra system.

I en värld där läkemedel och medicintekniska produkter är starkt reglerade är det av största vikt att säkerställa produktsäkerhet och effektivitet. Den amerikanska farmakopén (USP) spelar en avgörande roll i att fastställa kvalitetskontrollstandarder, särskilt för injicerbara produkter och relaterade medicintekniska produkter. USP 88 tar upp en specifik men viktig fråga: risken för partikelkontaminering orsakad av komponenter som kapslar under tillverkning och förpackning. Detta avsnitt är viktigt för tillverkare av glas, plast eller andra material som används i sprutor, injektionsflaskor och andra administreringssystem, eftersom det hjälper till att minska risker som kan äventyra patientsäkerheten.

USP 88-standarden fokuserar på de fysiska interaktionerna mellan kapslade komponenter, såsom förfyllningsbara sprutor eller patroner, och de partiklar de kan generera. Dessa partiklar, ofta mikroskopiska, kan migrera in i injicerbara läkemedel och utgöra allvarliga hälsorisker. Denna standard är fortfarande en hörnsten i efterlevnaden av FDA:s riktlinjer och överensstämmer med internationella farmakopéer som Europeiska farmakopén och Japanska farmakopén.

Partiklar (PM) avser rörliga, oupplösta partiklar som oavsiktligt förekommer i lösningar, exklusive gasbubblor. I injicerbara produkter kan PM komma från olika källor: råvaror, tillverkningsutrustning, miljöföroreningar eller, viktigast av allt, sammankopplingsprocessen hos medicintekniska produkter. Sammankoppling sker när flera komponenter, såsom sprutor eller injektionsflaskor, staplas ovanpå eller sammankopplas för effektiv lagring och transport, en vanlig praxis för att minska kostnader och utrymme.

Under injektion kan friktion mellan ytor skapa partiklar som glasfragment, gummibitar eller plastskräp. Om dessa blir involverade i den slutliga läkemedelsprodukten utgör de betydande faror. Studier och rapporter från myndigheter betonar att även osynliga partiklar (de som är mindre än 100 µm) kan orsaka inflammation, emboli, vävnadsskador eller immunogena reaktioner under injektion.

FDA har utfärdat fler än 100 återkallelsemeddelanden under de senaste åren för injicerbara läkemedel som är kontaminerade med partiklar, mestadels baserat på förpackningsinteraktioner. USP 88-standarden åtgärdar detta problem direkt genom att tillhandahålla standardtester för att mäta och begränsa partiklar som härrör från nästling, vilket säkerställer att apparaterna i huvudsak är fria från sådana föroreningar.

USP 88-standarden inkluderar procedurer för att utvärdera partikelbildning till följd av kapsling, och kompletterar bredare standarder som "USP 788 Particulate matter in injections" och "USP 787 Invisible particulate matter in therapeutic protein injections". Medan USP 788-standarden fokuserar på slutprodukten, riktar USP 88-standarden in sig på enhetskomponenter i leveranskedjan.

Grundelementen i USP 88-standarden är följande:

Omfattning: Gäller medicintekniska produkter av glas och plast avsedda för parenteral användning, såsom sprutor, injektionsflaskor och ampuller. Omfattar inte produkter avsedda för oftalmisk eller intratekal användning, vilka faller under strängare kategorier.
Partikelstorlekskategorier:
Synliga partiklar (minst 100 µm): Detekterade genom manuell inspektion enligt USP 790-standarden.
Osynliga partiklar (10–100 µm): Mätningar med ljusdämpning eller mikroskopiska metoder.
Godkännandekriterier: Enheter får inte överskrida de angivna gränserna för partiklar på minst 10 µm och minst 25 µm. Till exempel,
Genomsnittligt antal partiklar per anordning: Maximalt 50 partiklar med en minsta storlek på 10 µm och maximalt 10 partiklar med en minsta storlek på 25 µm.
Dessa tröskelvärden överensstämmer med USP 788-standardgränserna för injicerbara produkter i liten volym (t.ex. maximalt 6 000 partiklar per behållare med en minsta partikelstorlek på 10 µm).

Denna standard betonar att alla injicerbara preparat måste utformas för att exkludera partiklar och att nestningstester måste simulera verkliga monteringsförhållanden.

USP 88-standarden beskriver två grundläggande metoder för att utvärdera nästlingsbaserade partiklar och säkerställa repeterbarhet och noggrannhet:

Simuleringstest för nästling:
Förberedelse: Ett representativt antal enheter (t.ex. 10–50 enheter) staplas i sina kapslade konfigurationer och kontrollerat tryck (vanligtvis 5–10 kg) appliceras för att simulera transportspänningar.
Avlägsnande: För att samla upp eventuella bildade partiklar sköljs den kapslade enheten med ett partikelfritt lösningsmedel (t.ex. injektionsvatten). Vid behov används skakning eller ultraljudsljudvågor för att avlägsna eventuella vidhäftande rester.
Analys: Extraktet filtreras genom ett 0,8 µm membran och undersöks i mikroskop eller med en ljusblockerande sensor.
Metoder för partikelräkning:
Mikroskopiskt partikelräkningstest (USP 788 standard Metod 2): Ett binokulärt mikroskop med kalibrerade nät används för att räkna partiklar på filtret. Det är idealiskt för att bestämma partikelmorfologi (t.ex. fibrer och partiklar).
Ljusdämpande partikelräkningstest (USP 788 standard Metod 1): En HIAC eller liknande anordning används för att detektera skuggor som kastas av partiklar som passerar genom en ljusstråle. Detta är snabbare för tester med hög volym.
Kalibrering: Alla instrument måste använda USP:s referensstandarder för partikelräkning för noggrannhet.

Prover bereds genom att enheterna vändes upp och ner 20 gånger för att suspendera partiklarna, och minst 10 enheter testas per sats. För parenterala doser med stor volym (minst 25 ml) skalas gränserna därefter (t.ex. maximalt 600 partiklar med en storlek på minst 10 µm).

I många år har vår organisation, med sin kompetenta och erfarna personal, förstått sina kunders behov, tillhandahållit de avancerade testtjänster de behöver och hjälpt till med etablering, implementering och förbättring av ledningssystem. Inom detta ramverk tillhandahåller vi även testtjänster till företag i enlighet med standarden "USP 88 Biologiska reaktivitetstester, in vivo".