Injizierbare und parenterale Tests

Parenterale Darreichungsformen werden als Injektion oder Infusion verabreicht, daher die Bezeichnung injizierbar. Übliche Injektionsarten sind intravenös (in eine Vene), subkutan (unter die Haut) und intramuskulär (in einen Muskel). Infusionen werden typischerweise intravenös verabreicht. Zu den parenteralen Dosierungsformen gehören sterile Lösungen, Suspensionen und Emulsionen.

Parenteralia werden nach Volumen klassifiziert; Eine kleinvolumige parenterale Einheit (SVP) hat ein Lösungsvolumen von 100 ml oder weniger pro Packung (wie in der USP definiert) und ist für die intermittierende intravenöse Verabreichung vorgesehen (normalerweise definiert als eine Infusionszeit von nicht mehr als 6–8 Stunden). SVPs können in Ampullen, Fläschchen, Fertigspritzen, Fläschchen und Plastiktüten verpackt werden.

Alternativ verfügt eine LVP-Einheit (Large Volume Parenteral) über ein Lösungsvolumen von 250 ml oder mehr pro Packung und ist für eine längere intravenöse Verabreichung konzipiert. Zu den häufigsten Anwendungen von LVP-Lösungen ohne Zusatzstoffe gehören: 1) Korrektur von Störungen des Elektrolyt- und Flüssigkeitshaushalts; 2) Ernährung; und 3) Vehikel zur Verabreichung anderer Medikamente. Typische LVP-Verpackungssysteme umfassen Glasflaschen und Plastiktüten mit oder ohne Entlüftung.

Globale Regulierungsbehörden sehen bei Parenteralia/Injektionspräparaten ein hohes Risiko für nachteilige Folgen ihrer Verpackung. Beispielsweise ist in Tabelle 1999 der FDA-Richtlinien für den Behälterverschluss von 1 eine Verpackungsdosis aus Injektionen und injizierbaren Suspensionen aufgrund von Wechselwirkungen und Management am wahrscheinlichsten. Aufgrund einer geringeren Wechselwirkungswahrscheinlichkeit besteht in USP <1664> ein etwas geringeres Risiko für Injektionspräparate.

Angesichts dieser Klassifizierung heißt es in Tabelle 2 der FDA-Richtlinien, dass umfangreiche Tests, einschließlich des USP Biological Reactivity Test und möglicherweise einer Extraktions-/toxikologischen Bewertung, erforderlich sind, um festzustellen, ob die Verpackung einen akzeptabel geringen negativen Einfluss auf die Gesundheit des Patienten hat. In ähnlicher Weise zeigen die Notfallverpackungsrichtlinien der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMEA), dass parenterale Verpackungssysteme (und Baumaterialien) auf strenge Weise getestet werden müssen (obligatorische Kompatibilität, Extraktionsstudien, Wechselwirkungsstudien (Leaky Migration) und toxikologische Informationen). um ihre sichere Verwendung zu gewährleisten. Schließlich werden strenge Tests zur Auswahl und Eignung von Verpackungsmaterialien und -systemen für Parenteralia und Injektionspräparate in mehreren obligatorischen USP-Abschnitten beschrieben, darunter <660> (Glas).

Zusätzlich zu dem hohen Risiko, das mit einem Parenteralia und seiner Verpackung verbunden ist, weisen Parenteralia und ihre Verpackung einige einzigartige Eigenschaften auf, die die Beurteilung der chemischen und biologischen Sicherheit erschweren. Erstens ist die Zusammensetzung parenteraler Verpackungen vielfältig und besteht aus einer Vielzahl von Baumaterialien, darunter Elastomere, Glas, Edelstahl, LDPE, HDPE, PP, PETG, COC, COP, PVC, Mehrschichtfolien usw. Das Universum potenziell komplexer Zusammensetzungen und potenzieller Fremdverunreinigungen von Arzneimittelprodukten (extrahierbare Substanzen und Sickerwasser) ist groß und chemisch vielfältig.

Darüber hinaus können Verpackungssysteme komplex sein und nicht nur aus dem Primärbehälter, sondern auch aus Hilfs- oder Sekundärkomponenten wie Bedruckung, Etiketten, Umhüllungen, Befestigungs- und Stabilisierungsgeräten (z. B. Sauerstoffabsorbern) bestehen, die allesamt ausziehbare und undichte Quellen sind. Darüber hinaus sind parenterale Formulierungen chemisch komplex und vielfältig und weisen daher variable und potenziell aggressive „Leckkräfte“ auf, was ihre analytische Charakterisierung möglicherweise vor große Herausforderungen stellt. Außerdem können die Kontaktbedingungen zwischen einem Parenteralia und seiner Verpackung relativ hart sein, was die Wahrscheinlichkeit eines Auslaufens erhöht. Beispielsweise können verpackte Parenteralia einer Hochenergiesterilisation (durch Wärme oder Bestrahlung) unterzogen werden oder eine relativ lange Haltbarkeitsdauer aufweisen.

Während diese Bedingungen die Komplexität chemischer und biologischer Tests zur Gewährleistung der Sicherheit parenteraler Verpackungen erheblich beeinflussen, ist das Hauptmerkmal von Parenteralia, das Sicherheitsbewertungen so schwierig macht, ihre relativ große tägliche Dosismenge. Vereinfacht gesagt wird die Gesundheit von Patienten, die pharmazeutische Produkte verwenden, direkt proportional zur Dosis der austretenden Stoffe, denen sie ausgesetzt sind, beeinträchtigt, wobei die größte Beeinträchtigung bei der höchsten Dosis der giftigsten Substanzen auftritt.

In diesem Fall hängt die Dosis von der Konzentration des Sickerwassers im Arzneimittelprodukt ab und die Toxizität hängt von der Identität des Leckers ab. Daher besteht die wichtigste analytische Aufgabe bei der Stoffsicherheitsbeurteilung in der Entdeckung, Identifizierung und Quantifizierung von Lecks in Arzneimittelprodukten oder Extrakten (als potenzielle Lecks) in Extrakten. Eine solche Aufgabe wird praktisch unmöglich, wenn sie so weit durchgeführt wird, dass alle auslaugbaren Stoffe (Extrakte) identifiziert und quantifiziert werden, die mit anspruchsvollen Analysemethoden in Tests auf extrahierbare und auslaugbare Stoffe nachweisbar sind, bei denen die Anzahl der extrahierbaren Stoffe oder auslaugbaren Stoffe zu groß wird.

Um diesen Punkt anzugehen, wurde der analytische Bewertungsschwellenwert (AET) entwickelt, der auf der Hypothese basiert, dass es eine Verunreinigungsdosis ist, die einen Sicherheitsschwellenwert festlegt. Unterhalb dieses Schwellenwerts hat eine Kontamination unabhängig von ihrer intrinsischen Toxizität (Identität) einen vernachlässigbaren negativen Einfluss auf die Patientensicherheit. Oberhalb dieses Schwellenwerts sollte die potenzielle Auswirkung einer Verunreinigung anhand ihrer Identität ermittelt werden.

Um analytisch nutzbar zu sein, muss diese Dosis durch Division des Volumens der Tagesdosis in eine Konzentration umgewandelt werden. Je größer die tägliche Dosismenge ist, desto kleiner ist der EEC und desto geringer ist die Konzentration, bei der extrahierbare und auslaugbare Stoffe identifiziert werden müssen. Beispielsweise liegt der vom PQRI empfohlene Schwellenwert für Sicherheitsbedenken (SCT) für parenterale Arzneimittel bei 1.5 µg/Tag. Bei einem SVP mit einem täglichen Dosisvolumen von 10 ml kann es schwierig sein, den resultierenden AET von 0.1 bis 0.1 µg/ml (150 ppb) bei chemisch komplexen Parenteralia zu erreichen. Bei einem LVP mit einem täglichen Dosisvolumen von 1 Liter kann selbst mit dem einfachsten parenteralen Arzneimittelprodukt ein EEC von 1,5 ppb schwierig sein. Eine solche „EWG-Herausforderung“ macht extrahierbare und undichte Profilerstellung noch schwieriger.

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