OINDP-Tests

Oral inhalierte oder nasale Arzneimittel (OINDP) stellen die Arzneimittel mit dem höchsten Risiko im Hinblick auf die mögliche Einführung von Verunreinigungen durch den Verschlusskontakt von Behältern dar.

Einige der inhalierten Arzneimittel sind die pharmakologisch wirksamsten Substanzen, die dem Menschen verabreicht werden. Dies bedeutet, dass die therapeutische Wirkung bei sehr geringen Dosen auftritt. Dieser Effekt trifft insbesondere auf die nicht systemische Behandlung von Lungenerkrankungen zu, bei denen die inhalative Arzneimittelverabreichung als direkte topische Anwendung auf das Zielorgan angesehen werden kann. Dies bedeutet jedoch auch, dass unerwünschte Verunreinigungen, die in dem Arzneimittelprodukt infolge des Kontakts mit dem Verschluss der Kappe vorhanden sind, bei niedrigeren Dosen Nebenwirkungen (z. B. Reizung) aufweisen können als bei anderen Verabreichungswegen. Darüber hinaus können diese inhalierten Lecks schnell und fast vollständig in den Kreislauf des Patienten aufgenommen werden, was zu systemischer Toxizität führt.

Behälterverschlusssysteme für inhalierbare Anwendungen bestehen normalerweise aus einer Reihe verschiedener Teile (z. B. Kanister, Ventile, Aktuatoren, Abstandshalter, Düsen, Dichtungen), die jeweils ihre eigenen Funktionen haben, um die Leistungsmerkmale des gesamten Geräts zu gewährleisten. Diese Teile können aus einer Liste verschiedener Materialien hergestellt werden, die aufgrund ihrer physikalischen Eigenschaften ausgewählt wurden. Bei Dosierinhalatoren (MDI) werden Kautschuke typischerweise zur Herstellung von Dichtungen im Ventil verwendet. Es ist bekannt, dass Kautschuke im Vergleich zu allen anderen Polymermaterialien die komplexesten Materialien in ihrer Zusammensetzung sind (z. B. Elastomere, Füllstoffe, Antioxidationsmittel, Härter, Aktivatoren, Beschleuniger, Pigmente, Stabilisatoren, Weichmacher). Während der Kautschukhärtung werden viele chemische Reaktionen ausgelöst, um die endgültige Kautschukform und die physikalischen Eigenschaften zu erhalten. Diese chemischen Reaktionen können manchmal zum Vorhandensein unerwünschter / unerwarteter Reaktionsprodukte führen. Aufgrund dieser Komplexität in Zusammensetzung und Chemie sind Kautschuke im Vergleich zu vielen anderen Kunststoffen anfälliger für Leckagen.

Darüber hinaus enthalten Inhalationsaerosolformulierungen typischerweise organische Flüssigkeiten als Treibmittel (Fluorchlorkohlenwasserstoffe, Fluorchlorkohlenwasserstoffe) oder Träger (Alkohole). Diese organischen Flüssigkeiten interagieren stark mit den meisten Kautschuk- und Polymermaterialien, die bei der Herstellung des Ventils verwendet werden. Daher wird ein mögliches Austreten dieser Kautschukkomponenten und aller anderen Polymermaterialien in die Arzneimittelformulierung als ein sehr ernstes Problem angesehen, das angegangen werden muss.

Hauptsächlich aufgrund der obigen Überlegungen wird in Tabelle 1 der FDA-Richtlinien "Behälterverschlusssysteme für die Verpackung von Humanarzneimitteln und -biologien" "Inhalationsaerosole und -lösungen" in dem mit dem Verabreichungsweg verbundenen höchsten Grad klassifiziert. Darüber hinaus wird die Wahrscheinlichkeit einer Wechselwirkung zwischen der Verpackung und der Dosierungsform als hoch angesehen, während die Wahrscheinlichkeit einer Wechselwirkung bei trockenen Pulvern zum Einatmen moderat ist.

Allgemeine "Sicherheits" -Überlegungen in den FDA-Richtlinien kategorisieren Inhalationsaerosole und -lösungen sowie Nasensprays unter toxikologischer Bewertung, Grenzwerten für extrahierbare Stoffe und "Fall 1", die eine Überwachung der extrahierbaren Stoffe von Charge zu Charge erfordern, mit standardmäßigen USP-Tests zur biologischen Reaktivität. Inhalationspulver werden unter "Bedingung 5s" kategorisiert. Das 1998 erschienene Handbuch "Dosierinhalator (MDI) und Trockenpulverinhalator (DPI)") und das Handbuch "Nasenspray- und Inhalationslösung, Suspensions- und Sprühmedikamente" aus dem Jahr 2002 - auch - Komponente pro Inhalator oder Inhalationsgerät (z. Kanister, Ventilkomponenten, Aktuator, Mundstück, andere Komponenten) - welche Art von entfernbaren und undichten Daten sollte enthalten sein (z. B. Kontrollentfernungsstudien,

Darüber hinaus gibt Abschnitt G.5 des Abschnitts "Nasenspray- und Inhalationslösung, Suspensions- und Spray-Pharmazeutika" der FDA-Richtlinien an, dass Leckagen für semipermeable Behälter- / Verschlusssysteme, die indirekt durch die Exposition gegenüber Etiketten oder verwandten Materialien entstehen, auch für potenzielle Lecks geeignet sind. Es wird durch eine gültige Methodik mit Quantifizierungsgrenzen bestimmt.

In Abschnitt 2006 der jüngsten (4.2.1.3) EMEA-Richtlinien „Richtlinien zur pharmazeutischen Qualität von Inhalations- und Nasenprodukten“ wird detaillierter festgelegt, welche Arten von extrahierbaren Daten und Leckdaten bereitgestellt werden sollten, z. B. die Bestimmung des extrahierbaren Profils und die Überprüfung seines Vorhandenseins. Identifizierung dieser identifizierbaren Extrakte als undurchlässige Verbindungen während oder am Ende ihrer Haltbarkeit, Durchführung von Sicherheitsbewertungen, Festlegung von Sicherheitsschwellen und - in einigen Fällen - Gewährleistung einer routinemäßigen Überwachung von Inhaltsstoffen oder Rohstoffen, wenn ein Zusammenhang zwischen extrahierbaren Stoffen und Lecks nachgewiesen wurde. In Tabelle 4.2.1 und Tabelle 4.2.2 dieses Handbuchs ist festgelegt, welches Inhalationsprodukt oder Nasenprodukt von welchem ​​Typ ist. Es sollten extrahierbare Daten und Leckdaten bereitgestellt werden.

Die oben genannten FDA-Richtlinien und EMEA-Richtlinien sind aus regulatorischer Sicht sehr nützlich, es gibt jedoch noch viele Fragen zur Durchführung dieser extrahierbaren und undichten Studien. Um das Bild weiter zu verkomplizieren, stehen regulatorische Bedenken in Bezug auf entfernbare und Sickerwasser in OINDPs in direktem Zusammenhang mit der spezifischen Art von OINDP, wie z. B. Dosierinhalatoren (MDI), Trockenpulverinhalatoren (DPI), Inhalationslösungen und Nasensprays. Um viele entfernbare und undichte Probleme aus der Grauzone zu beseitigen, hat das Product Quality Research Institute (PQRI) ein umfassendes Leitliniendokument veröffentlicht: „Sicherheitsschwellen und Best Practices für extrahierbares und Sickerwasser für oral eingeatmete und nasale Arzneimittel“ (September 2006). Dieses Dokument enthält die empfohlenen Expositionsschwellen (SCT,

Ein Entscheidungsbaum zum Identifizieren und Quantifizieren von Lecks wird ebenfalls bereitgestellt. Diese "Sicherheitsschwellen" dann "Wie tief gehen Sie?" Die Beantwortung der Frage ist an den vorgeschlagenen Schwellenwert für die analytische Bewertung (EWG) gebunden. Zusätzlich zu diesen Schwellenwertempfehlungen werden im PQRI-Dokument „Best Practices“ in Bereichen wie der Auswahl von OINDP-Inhaltsstoffen, kontrollierten Extraktionsstudien, Leckstudien und routinemäßigen Qualitätskontrollmethoden empfohlen.

Materialien, die bei der Herstellung von Behälterverschlusssystemen für atmungsaktive Anwendungen verwendet werden, sind typischerweise Gummi, LDPE, HDPE, PP, PBT, POM, ABS, Mehrschichtfolien usw. Es beinhaltet. mögliche Verwechslung des Arzneimittels. Wenn der Behälter aus einem relativ durchlässigen Material besteht, wird der Etikettendurchgang als zusätzliches Problem angesehen.

Um die richtigen Testbedingungen für E & L-Studien festzulegen, müssen die Zusammensetzung dieser Materialien (z. B. der Herstellungsprozess, die verwendeten Lösungsmittel, potenzielle Verunreinigungen, Polymeradditive zur Verbesserung oder Aufrechterhaltung der Endanwendungsleistung sowie der Polymerauslaugungsmechanismus und die pharmazeutischen Formulierungen dieser Materialien) gut bekannt sein. Gut zu wissen, was die Interaktion auslösen kann.

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