Ophthalmic Drug Products Tests

Ophthalmologische Arzneimittel (ODP) sind spezielle Dosierungsformen, die dazu bestimmt sind, auf die äußere Oberfläche des Auges (topisch), im Inneren (intraokular) oder neben dem Auge (periokular) aufgetragen oder mit einem ophthalmologischen Gerät verwendet zu werden. Zu den gängigen ophthalmologischen Darreichungsformen gehören Flüssigkeiten (Augentropfen, Augenlösungen, Suspensionen), halbfeste Stoffe (Gele und Salben) und Feststoffe (wirkstoffbeschichtete Kontaktlinsen, Augeneinsätze).

Globale Regulierungsbehörden sehen bei ophthalmologischen Lösungen und Suspensionen (OSS) ein hohes Risiko für nachteilige Folgen ihrer Verpackung. Tabelle 1999 der FDA-Richtlinien zum Verschließen von Behältern aus dem Jahr 1 gibt dem OSS beispielsweise ein hohes Maß an Besorgnis über Verpackungswechselwirkungen, basierend auf der hohen Wahrscheinlichkeit, dass eine wechselwirkungsbedingte Verpackungsdosis auftritt, und dem hohen Maß an Besorgnis im Zusammenhang mit der Verabreichung. Aufgrund der geringen Wahrscheinlichkeit von Wechselwirkungen mit der Arzneimittelverpackung besteht bei USP <1664> ein etwas geringeres Risiko für OSS. Angesichts dieser Klassifizierung wird in Tabelle 2 der FDA-Richtlinien darauf hingewiesen, dass USP-Tests auf biologische Reaktivität und möglicherweise eine Extraktion/toxikologische Bewertung erforderlich sind, um sicherzustellen, dass die OSS-Verpackung einen akzeptabel geringen negativen Einfluss auf die Gesundheit des Patienten hat.

In ähnlicher Weise legen die Notfallverpackungsrichtlinien der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMEA) fest, dass Verpackungssysteme (und Baumaterialien) für OSS auf strenge Weise getestet werden müssen (verbindliche Einhaltung, Extraktionsstudien, Wechselwirkungsstudien (Leaky Migration) und toxikologische Informationen). um ihre sichere Verwendung zu gewährleisten. Schließlich erfolgt eine strenge Prüfung der Auswahl und Eignung von Verpackungsmaterialien und -systemen für OSS, <660> (Glas), <661.1> und <661.2> (Polymere) und <381> (Elastomere). Interaktionsstudien (Leaky Migration) und toxikologische Informationen), um ihre sichere Verwendung zu gewährleisten. 

Obwohl ophthalmologische Halbfeststoffe und Feststoffe in den Vorschriften nicht ausdrücklich erwähnt werden, bergen sie wahrscheinlich ein geringeres Risiko, da die Wahrscheinlichkeit von Wechselwirkungen mit Arzneimittelverpackungen geringer ist.

Zusätzlich zu dem hohen Risiko, das mit OSS und seiner Verpackung verbunden ist, weisen OSS und seine Verpackung einige einzigartige Eigenschaften auf, die die Beurteilung der chemischen und biologischen Sicherheit erschweren. Das typischste Verpackungsformat für OSS sind beispielsweise Kunststoffflaschen (Polyethylen niedriger und hoher Dichte; LDPE, HDPE). Das Fehlen von PE-Materialien als Primärverpackung stellt ein relativ schwaches Hindernis für die Migration von Chemikalien dar.

Trotz dieser Herausforderungen weisen ophthalmologische Lösungen und Suspensionen mehrere Vorteile auf, die das Risiko eines unsicheren Auslaufens verringern: ein geringes tägliches Dosisvolumen, ein anderes Toxizitätsprofil und einen anderen Ansatz zur Meldung von Schwellenwerten. Aufgrund des ersten Vorteils beträgt das tägliche Dosisvolumen für ophthalmologische Lösungen und Suspensionen typischerweise weniger als 1 ml. Wenn das tägliche Dosisvolumen so niedrig ist, ist die „sichere“ auslaufende Konzentration im OSS im Allgemeinen höher als diese Konzentration bei anderen Produkten mit höherem Tagesdosisvolumen (z. B. großvolumige parenterale Medikamente).

Angesichts des letztgenannten Vorteils wird in den PODP-Empfehlungen des PQRI darauf hingewiesen, dass Augenmedikamente darauf ausgelegt sind, eine hohe lokale Exposition und eine entsprechend niedrige systemische Exposition zu erreichen. Daher gelten lokale topische (okulare) Wirkungen als primäres Problemfeld für das Toxizitätspotenzial von ODPs, und systemische Wirkungen, einschließlich allgemeiner sowie Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität, sind für ODPs (im Vergleich zu anderen Produkttypen) weniger relevant. Daher werden Sicherheitsschwellenwerte für lokale Wirkungen (z. B. Sensibilisierung und Reizung/Toxizität) ein wichtiger Gesichtspunkt bei der Charakterisierung von Auswaschern und extrahierbaren Stoffen von ODPs sein. Allerdings gilt auch das Potenzial für Genotoxizität als relevanter Endpunkt für diesen Produkttyp.

Dies ist wichtig, da die Sicherheitsschwelle für Sensibilisierung/Reizung im Allgemeinen höher ist als für systemische Wirkungen wie Mutagenität und Karzinogenität (z. B. 1.5 µg/Tag gegenüber 5 µg/Tag gemäß PODP-Empfehlungen).

Schließlich kann zwar für viele Dosierungsformen von Arzneimitteln ein SCT erstellt werden, eine Toxizitätsendpunktdatenbank (d. h. Sensibilisierung, Augenreizung) für ODPs, die die Grundlage für die Erstellung eines SCT bildet, ist derzeit jedoch nicht verfügbar. Daher kann die für parenterale Produkte akzeptierte SCT von 1.5 µg/Tag nicht direkt auf ODP angewendet werden.

Auf den ersten Blick scheint dies ein Nachteil zu sein, da das SCT die Frage „Wie niedrig gehen Sie?“ bei entfernbaren und undichten Scans beantwortet. Die einzig praktikable Antwort auf das Fehlen eines SCT besteht darin, dass es „so niedrig wie möglich ist“, was die Möglichkeit bietet, ODPs auf Lecks zu scannen, die niedrig genug sind, dass viele nicht identifizierte Lecks auftreten können. Im Februar 2011 hielt jedoch das Office for New Drug Quality Evaluation der FDA (im Center for Drug Evaluation and Research [CDER]) beim PQRI Parenteral and Ophthalmic Drug Product Thresholds and Best Practices-Workshop einen Vortrag über ophthalmologische Leckagelösungen in LDPE Behälterverschlusssysteme. , Suspensionen und Emulsionen. Präsentation, in der die Grundsätze der Anwendung eines wissenschaftlich fundierten Ansatzes für das Studiendesign, das Berichtsformat für auslaugbare Ergebnisse und auslaugbare Schwellenwerte sowie empfohlene Schwellenwerte für die Berichterstattung, Identifizierung und Qualifizierung bei 1, 10 und 20 ppm (mg/L oder µg/g) erörtert werden. , bzw. Obwohl der Inhalt dieser Präsentation öffentlich ist, erscheinen diese Schwellenwerte nicht in den offiziellen FDA-Richtlinien. Daher werden sie in PODP-Empfehlungen als Referenz zur Bereitstellung von Informationen über einen möglichen Ansatz oder Ausgangspunkt definiert, nicht jedoch als zu befolgende Praxis.

Dies ist ein Vorteil für ODPs, da die Identifikations- und Kompetenzschwellen oft höher sind, als sie anhand parenteraler Schwellenwerte wie der SCT berechnet würden.

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