USP 1663 Bewertung von Extraktionsmitteln im Zusammenhang mit pharmazeutischen Verpackungs- und Dosiersystemen

Der Standard der American Pharmacopoeia (USP), „USP 1663 Evaluation of extractable substances associated with pharmaceutical packaging and dispensing systems“, bietet einen Rahmen für die Konzeption, Begründung und Durchführung der Bewertung extrahierbarer Substanzen in pharmazeutischen Verpackungs- und Dosiersystemen.

Diese Norm definiert die kritischen Dimensionen der Bestimmung extrahierbarer Substanzen und erörtert die praktischen und technischen Aspekte jeder Dimension. Sie soll hilfreich und allgemein anwendbar sein, dient jedoch ausschließlich Informationszwecken und legt weder spezifische Extraktionsbedingungen, Analyseverfahren noch verbindliche Spezifikationen für extrahierbare Substanzen und Akzeptanzkriterien für bestimmte Verpackungs- und Abgabesysteme oder Darreichungsformen fest. Auch werden nicht alle Situationen detailliert beschrieben, in denen eine Bestimmung extrahierbarer Substanzen erforderlich ist.

Eine allgemeine Erörterung extrahierbarer Substanzen kann unmöglich alle Situationen abdecken, in denen eine Bewertung extrahierbarer Substanzen erforderlich sein kann. Die Konzeption einer individuellen Bewertung extrahierbarer Substanzen ist ein Prozess, der fundierte wissenschaftliche Erkenntnisse, einen umsichtigen Ressourceneinsatz und ein effektives Risikomanagement in Einklang bringt. Die Erreichung dieses Gleichgewichts liegt in der Verantwortung und Pflicht des Arzneimittelherstellers und erfordert die Berücksichtigung aller geltenden rechtlichen und regulatorischen Anforderungen. Die in diesem allgemeinen Abschnitt beschriebenen Grundsätze und bewährten Verfahren stellen eine gängige Interpretation fundierter wissenschaftlicher Erkenntnisse dar und sind daher auf jede Situation anwendbar, in der eine Bewertung extrahierbarer Substanzen für eine pharmazeutische Anwendung erforderlich ist.

Die Norm USP 1663 bietet einen wissenschaftlichen Rahmen für die Entwicklung, Begründung und Durchführung der Bewertung von Auslaugungssubstanzen in pharmazeutischen Verpackungs- und Dosiersystemen (Beschichtungssystemen). Diese Norm trägt dazu bei, dass in pharmazeutischen Verpackungen verwendete Materialien (z. B. Kunststoffbehälter, Gummistopfen, Inhalatorkomponenten oder elastische Dichtungen) keine unerwünschten chemischen Substanzen freisetzen, die die Qualität, Sicherheit oder Wirksamkeit des Arzneimittels beeinträchtigen könnten.

Dies wird im Allgemeinen in Verbindung mit dem USP 1664-Standard behandelt, der sich auf Stoffe konzentriert, die unter normalen Lager- und Anwendungsbedingungen tatsächlich in das Arzneimittel migrieren (Auslaugungsmittel).

Die grundlegenden Definitionen lauten wie folgt:

• Extraktionsmittel: Organische oder anorganische chemische Substanzen, die unter Laborbedingungen (beschleunigte oder verstärkte Versuche) aus Verpackungsmaterialien, Komponenten oder Systemen in ein Extraktionsmittel freigesetzt werden. Diese Bedingungen (z. B. spezifische Lösungsmittel, hohe Temperaturen oder lange Kontaktzeiten) dienen dazu, das volle Migrationspotenzial von Substanzen aufzudecken.
• Auslaugungsprodukte: Substanzen, die unter normalen Lager- und Anwendungsbedingungen in das Arzneimittel übergehen. Auslaugungsprodukte sind im Allgemeinen eine Untergruppe der Extraktionsmittel oder chemisch von diesen abgeleitete Produkte.

Ziel der Untersuchungen von Extraktionsmitteln ist es, ein umfassendes Profil der Extraktionsmittel zu erstellen, das die Grundlage für die Risikobewertung und die anschließende Untersuchung des Sickerwassers bildet.

Der USP-1663-Standard betont einen risikobasierten, wissenschaftlich fundierten Ansatz. Diese Leitlinie richtet sich an:

• Pharmahersteller
• Verpackungslieferanten
• Entwickler von Arzneimittelverabreichungssystemen

Die wichtigsten Punkte sind folgende:

• Die chemische Struktur der Arzneimittelformulierung (Polarität, pH-Wert, wässrige vs. wasserfreie Form usw.).
• Verabreichungsweg (z. B. Injektionen, Inhalatoren, Augentropfen)
• Zusammensetzung des Verpackungsmaterials (Kunststoffe, Elastomere, Glas usw.)

Dieser Standard legt keine endgültigen Bestehens-/Nichtbestehensgrenzen oder obligatorischen Testmethoden fest. Stattdessen bietet er bewährte Verfahren und einen flexiblen Rahmen zur Begründung des Studiendesigns.

Gemäß dem USP-1663-Standard sind die Hauptelemente der Extraktionsbewertung folgende:

• Materialcharakterisierung: Es ist notwendig, die Zusammensetzung der Verpackungskomponenten (Polymere, Additive, Verarbeitungshilfsmittel usw.) zu verstehen.
• Studiendesign der Extraktion: Geeignete Lösungsmittel, Temperaturen, Zeitdauern und Extraktionstechniken werden ausgewählt, um den Kontakt mit dem pharmazeutischen Produkt zu simulieren oder zu übertreiben.
  • Die Auswahl der Lösungsmittel erfolgt nach der Art der Arzneimittelformulierung (z. B. Wasser, organische Lösungsmittel wie Isopropanol oder Hexan oder Mischungen davon bei unterschiedlichen pH-Werten).
  • Beispiele, die in dieser Norm genannt werden, sind MDI-Ventile, Inhalationsmundstücke, Ampullenstopfen oder verschiedene Medien für Infusionsbeutel.
• Extraktionstechniken: Gängige Methoden sind die Lösungsmittelextraktion, der Rückfluss, die Soxhlet-Extraktion oder beschleunigte Bedingungen (hohe Temperatur/Zeit), um ein Gleichgewicht oder eine Freisetzung im ungünstigsten Fall zu erreichen.
• Analytische Tests: Empfindliche Techniken (z. B. GC-MS, LC-MS, ICP-MS) werden zur Identifizierung und Quantifizierung organischer und anorganischer extrahierbarer Substanzen eingesetzt. Ein Schwellenwert (oft als analytischer Auswertungsschwellenwert bezeichnet) hilft bei der Bestimmung der zu identifizierenden Peaks.
• Datenauswertung und Berichterstattung: Es wird ein Profil der extrahierbaren Substanzen erstellt, potenzielle Sicherheits-/toxikologische Risiken werden bewertet und es wird festgestellt, ob weitere Auslaugungsstudien (USP 1664-Standard) oder Minderungsmaßnahmen erforderlich sind.

Diese Norm betont, dass die Extraktionsbedingungen je nach Produkt und Verpackung begründet werden müssen. Es gibt keine allgemeingültigen Standardbedingungen, die auf alle Situationen anwendbar sind.

Während sich USP 1663 auf potenziell migrierende Substanzen (extrahierbare Substanzen) unter übertriebenen Bedingungen konzentriert, konzentriert sich USP 1664 auf tatsächlich migrierende Substanzen (auslaugende Substanzen) unter realen Anwendungsbedingungen und beinhaltet eine toxikologische Bewertung.

Dieser Standard wird aus folgenden Gründen als wichtig erachtet:

• Extraktions- und Leckagestoffe können Folgendes verursachen:
  • Es kann die Stabilität des Arzneimittels beeinträchtigen (z. B. Abbau).
  • Es können Verunreinigungen entstehen.
  • Es können Sicherheitsrisiken bestehen (Toxizität, Immunogenität oder Off-Target-Effekte).
• Eine gut konzipierte Studie nach dem USP-1663-Standard hilft Herstellern auf folgende Weise:
  • Auswahl geeigneter Verpackungsmaterialien frühzeitig in der Entwicklung
  • Nachweis der Einhaltung von Vorschriften und der Einhaltung von Sicherheitsbestimmungen gegenüber den Aufsichtsbehörden.
  • Um spätere, kostspielige Rückrufaktionen oder Rezepturänderungen zu vermeiden.

Seit vielen Jahren versteht unser Unternehmen mit seinem kompetenten und erfahrenen Team die Bedürfnisse seiner Kunden, bietet ihnen die benötigten fortschrittlichen Prüfdienstleistungen und unterstützt sie beim Aufbau, der Implementierung und der Optimierung von Managementsystemen. In diesem Rahmen bieten wir auch Prüfdienstleistungen gemäß dem USP-1663-Standard an.