USP 233 Elementare Verunreinigungen – Verfahren

Der Standard „USP 233 Elemental Impurities – Procedures“, veröffentlicht von der United States Pharmacopeia (USP), beschreibt zwei analytische Verfahren zur Bestimmung des Gehalts an Elementverunreinigungen. Dieser Standard enthält auch Kriterien für akzeptable alternative Verfahren. Analytiker bestätigen durch Validierungsstudien, dass die hier beschriebenen analytischen Verfahren für das angegebene Material geeignet sind.

Diese Norm legt außerdem Kriterien für zulässige alternative Verfahren fest. Bei Bedarf können alternative Verfahren eingesetzt werden, die die hier festgelegten Verifizierungsanforderungen erfüllen.

Die Systemstandardisierung und Konformitätsbewertung unter Verwendung anwendbarer Referenzmaterialien sollte am Tag der Analyse durchgeführt werden.

Verfahren 1 kann für elementare Verunreinigungen verwendet werden, die grundsätzlich für den Nachweis mittels induktiv gekoppelter Plasma-Atomemissionsspektroskopie (ICP-AES oder ICP-OES) geeignet sind. Verfahren 2 kann für elementare Verunreinigungen verwendet werden, die grundsätzlich für den Nachweis mittels ICP-MS geeignet sind. Vor der ersten Anwendung muss die Eignung des Verfahrens für das verwendete Gerät und die Probe durch die Erfüllung alternativer Verfahrensvalidierungsanforderungen (Verfahrensvalidierung) überprüft werden.

Zu den Formaten der Probenvorbereitung gehören:

• Ordentlich
• Direkte wässrige Lösung
• Direkte organische Lösung
• Indirekte Lösung gefunden

Die Auswahl der geeigneten Probenvorbereitung hängt vom zu untersuchenden Material ab und liegt in der Verantwortung des Analytikers. Ist die Probenvorbereitung in der Monographie nicht angegeben, kann der Analytiker jedes der geeigneten Vorbereitungsverfahren anwenden. Standardlösungen können mehr als ein Zielelement enthalten. Alle flüssigen Proben sollten gewogen werden.

USP 233 bietet Standardprüfmethoden zum Nachweis und zur Messung elementarer Verunreinigungen in pharmazeutischen Substanzen, Produkten und Inhaltsstoffen. Es ergänzt USP 232, das die zulässige tägliche Belastung mit verschiedenen toxischen Elementen definiert. Zusammen entsprechen diese beiden Standards dem Leitfaden für elementare Verunreinigungen und gewährleisten weltweit einheitliche Sicherheitsbewertungen.

Der Hauptzweck des USP 233-Standards besteht darin:

• Bereitstellung moderner, genauer und reproduzierbarer Testmethoden zur Messung elementarer Verunreinigungen.
• Als Ersatz für ältere klassische Tests wie den Schwermetall-Grenzwerttest (USP 231), denen es an Spezifität und Sensitivität mangelt.
• Sicherstellen, dass pharmazeutische Produkte die im USP 232-Standard festgelegten Sicherheitsgrenzwerte für elementare Verunreinigungen einhalten.

Diese Norm beschreibt validierte Analyseverfahren und Akzeptanzkriterien für die Messung elementarer Verunreinigungen in Arzneimitteln, Wirkstoffen und Hilfsstoffen. Sie umfasst Arsen, Cadmium, Blei, Quecksilber und andere Metalle, die ein potenzielles Gesundheitsrisiko darstellen.

Diese Norm gilt für:

• Pharmazeutische Substanzen
• Hilfsstoffe
• Fertige pharmazeutische Produkte

Diese Verfahren dienen der Erkennung von Elementen, die aufgrund ihrer Toxizität und Auftretenswahrscheinlichkeit in drei Klassen (Klassen 1, 2 und 3) eingeteilt werden.

Der USP 233-Standard bietet zwei erweiterte instrumentelle Methoden:

• Induktiv gekoppelte Plasma-Massenspektrometrie (ICP-MS): Diese Technik eignet sich am besten zum Nachweis von Spuren (parts per billion) elementarer Verunreinigungen. Sie bietet hohe Empfindlichkeit, Mehrelementfähigkeit und einen großen Dynamikbereich. Sie wird häufig zum Nachweis toxischer Elemente wie Arsen, Cadmium, Quecksilber und Blei eingesetzt.
• Induktiv gekoppelte Plasma-optische Emissionsspektroskopie (ICP-OES): Diese Technik eignet sich am besten zur Messung von Elementen in mittleren bis hohen Konzentrationen. Sie erfasst die Lichtemission von Atomen, um die Elemente zu quantifizieren. Diese Technik ist empfindlich und robust und für einige Matrizen schneller. Sie wird typischerweise zum Nachweis von Elementen wie Kupfer, Zink oder Nickel verwendet, wenn diese in höheren Konzentrationen vorhanden sind.

Diese Techniken wurden aufgrund ihrer Genauigkeit, Empfindlichkeit und Fähigkeit, mehrere Elemente gleichzeitig zu erkennen, ausgewählt.

Der USP 233-Standard bietet Flexibilität bei der Probenvorbereitung:

• Mikrowellenaufschluss im geschlossenen Gefäß: Der Aufschluss im geschlossenen Gefäß (normalerweise ein mikrowellenunterstützter Säureaufschluss) ist die am häufigsten verwendete Methode, um die Probe in eine für die instrumentelle Analyse geeignete Form zu fragmentieren.
• Offene Gefäßverdauung
• Direkte Auflösung

Ziel ist es, alle Zielelemente effizient und reproduzierbar ohne Kontamination oder Verlust in die Lösung zu überführen. Es ist wichtig, eine homogene Lösung herzustellen, die mit der Nachweismethode kompatibel ist und gleichzeitig die Stabilität des Analyten gewährleistet.

Vor der Durchführung von Routinetests müssen Labore die Methode validieren. Der USP 233-Standard fordert folgende Validierungskriterien (Systemeignung):

• Genauigkeit: Wiederfindung der geschärften Probe zwischen 70 Prozent und 150 Prozent
• Präzision: RSD von mindestens 20 Prozent für sechs Wiederholungen
• Spezifität: Keine Interferenz durch die Probenmatrix
• Nachweisgrenze
• Quantifizierungsgrenze: An oder unter der Spezifikationsgrenze

Gleichzeitig sollte ein Systemkonformitätstest durchgeführt werden, um die Gerätebereitschaft sicherzustellen.

Um die Zuverlässigkeit der Ergebnisse sicherzustellen:

• Zur Überprüfung der Geräteleistung muss ein Systemkonformitätstest durchgeführt werden.
• Zur Demonstration der Methodengenauigkeit werden Spike-Recovery-Experimente verwendet.
• Wiederholbarkeit: Die relative Standardabweichung (RSD) sollte 20 Prozent nicht überschreiten.
• Mittlere Präzision: Die relative Standardabweichung (RSD) mehrerer Analysten oder Instrumente sollte 25 Prozent nicht überschreiten.

Die Hauptvorteile des USP 233-Standards sind:

• Modernisierung: Ersetzt ältere kolorimetrische Methoden durch empfindlichere und robustere instrumentelle Techniken.
• Globale Konformität: Entspricht internationalen Standards wie ICH Q3D und erleichtert so die behördliche Akzeptanz.
• Flexibilität: Labore können alternative validierte Methoden verwenden, solange diese die Leistungskriterien erfüllen.

USP 233 verweist bei der Definition von Verfahren auf USP 232 bezüglich der Grenzwerte für jede Elementverunreinigung. Für Elemente oberhalb der Bestimmungsgrenze ist grundsätzlich eine Meldung erforderlich. Die Endergebnisse sollten je nach Produkttyp und Tagesdosis in μg/g, μg/Tag oder Prozent angegeben werden.

Der USP 233-Standard entspricht:

• ICH Q3D (Internationale Konferenz zur Harmonisierung)
• FDA-Leitfaden für die Branche
• Europäisches Arzneibuch, Kapitel 5.20

Die Einhaltung des USP 233-Standards ist für alle Arzneimittel, die in den Vereinigten Staaten gemäß USP-Standards gekennzeichnet sind, obligatorisch.

Kurz gesagt: USP 232 schreibt hinsichtlich der Prüfanforderungen keine Analysemethoden vor, sondern definiert lediglich die Grenzwerte. Die eigentlichen Prüfverfahren sind in USP 233 beschrieben. Das heißt, USP 232 beschreibt nicht direkt die durchzuführenden Prüfmethoden, sondern verweist auf den ergänzenden Standard USP 233.

Der USP 233-Standard stellt einen bedeutenden Fortschritt in der pharmazeutischen Prüfung dar, indem er moderne Analyseverfahren zum Nachweis elementarer Verunreinigungen einführt.

Unsere Organisation, die seit Jahren Unternehmen aller Branchen durch ein breites Spektrum an Test-, Mess-, Analyse- und Bewertungsaktivitäten unterstützt, verfügt über ein starkes Team von Mitarbeitern, die die globalen Entwicklungen in Wissenschaft und Technologie aufmerksam verfolgen und sich ständig weiterentwickeln. In diesem Zusammenhang bieten wir auch Prüfdienstleistungen gemäß dem Standard „USP 233 Elemental Impurities – Procedures“ an.