USP 232 Elementare Verunreinigungen – Grenzwerte

Der Standard „USP 232 Elemental Impurities – Limits“ der United States Pharmacopeia (USP) legt Grenzwerte für die Menge an Elementverunreinigungen in Arzneimitteln fest. Zu den Elementverunreinigungen zählen Katalysatoren und Umweltschadstoffe, die in Arzneimittelwirkstoffen, Hilfsstoffen oder Arzneimitteln enthalten sein können. Diese Verunreinigungen können natürlich vorkommen, absichtlich hinzugefügt oder unbeabsichtigt (z. B. durch Wechselwirkungen mit Verarbeitungsgeräten und Behälterverschlusssystemen) eingebracht werden.

Wenn elementare Verunreinigungen bekanntermaßen vorhanden sind, hinzugefügt werden oder das Potenzial besteht, eingeführt zu werden, muss die Einhaltung der festgelegten Grenzwerte gewährleistet sein. Eine risikobasierte Kontrollstrategie kann zur Sicherstellung der Einhaltung dieses Standards sinnvoll sein. Aufgrund der Allgegenwärtigkeit von Arsen, Cadmium, Blei und Quecksilber sollten diese bei der Risikobewertung berücksichtigt werden. Unabhängig vom gewählten Ansatz ist die Einhaltung der festgelegten Grenzwerte für alle Arzneimittel erforderlich, sofern nicht anders angegeben.

Arzneimittel, die gereinigte Proteine ​​und Polypeptide, deren Derivate und Produkte, deren Bestandteile sie sind, enthalten, sowie Arzneimittel, die synthetisch hergestellte Polypeptide, Polynukleotide und Oligosaccharide enthalten, fallen in den Anwendungsbereich dieser Norm.

Diese Norm gilt nicht für Produkte auf Basis von Genen (Gentherapie), Zellen (Zelltherapie) oder Gewebe (Tissue Engineering). Die hier aufgeführten Grenzwerte gelten nicht für andere als die in dieser Norm genannten Hilfsstoffe und Arzneistoffe. Der Gehalt an elementaren Verunreinigungen in Arzneistoffen und Hilfsstoffen muss jedoch bekannt, dokumentiert und auf Anfrage verfügbar sein. Diese Norm gilt nicht für Substanzen, die ausschließlich für veterinärmedizinische Zwecke verwendet werden.

Kurz gesagt handelt es sich bei USP 232 um einen wichtigen pharmazeutischen Standard zur Kontrolle potenziell toxischer elementarer Verunreinigungen in Arzneimitteln. Ziel ist es, die Patientensicherheit durch die Festlegung strenger Grenzwerte für Schwermetalle und andere schädliche Elemente in Arzneimitteln zu gewährleisten.

Elementare Verunreinigungen (Verunreinigungen) wie Arsen, Blei, Cadmium und Quecksilber können unbeabsichtigt durch Rohstoffe, Herstellungsprozesse, Verpackungen oder Umweltkontamination in pharmazeutische Produkte gelangen. Diese Verunreinigungen können insbesondere bei langfristiger Exposition ernsthafte Gesundheitsrisiken bergen.

Vor der Entwicklung dieses Standards stützte man sich bei der Kontrolle elementarer Verunreinigungen häufig auf veraltete, unspezifische Tests für Schwermetalle, denen es an Sensitivität und Spezifität mangelte. USP 232 ersetzte diese Tests durch einen modernen, toxikologischen Ansatz, der internationalen Standards entspricht.

Der USP 232-Standard gilt für:

• Neuere Arzneimittel (insbesondere orale, parenterale und Inhalationspräparate)
• Inhaltsstoffe und Hilfsstoffe, wenn sie zum Gehalt an elementaren Verunreinigungen beitragen
• Produkte, die gemäß USP- oder NF-Monographien hergestellt oder vermarktet werden

Die Hauptmerkmale des USP 232-Standards lassen sich wie folgt auflisten:

• Risikobasierte Limits: Limits basieren auf:
  • Verabreichungsweg (oral, parenteral, Inhalation)
  • Tägliche Dosis des Arzneimittels
  • Zulässige tägliche Expositionswerte abgeleitet aus toxikologischen Daten
• Liste der Elemente: Der USP 232-Standard definiert 24 elementare Verunreinigungen, die in vier Klassen unterteilt sind:
  • Klasse 1: Extrem giftig (z. B. Arsen, Cadmium, Quecksilber, Blei)
  • Klasse 2A: Allgemein giftig (z. B. Kobalt, Vanadium, Nickel)
  • Klasse 2B: Nur in bestimmter Weise giftig (z. B. Thallium, Gold)
  • Klasse 3: Geringe Toxizität bei oraler Verabreichung, aber anwendbar für andere Verabreichungswege (z. B. Barium, Chrom)
• Maßeinheit: Grenzwerte werden in µg/Tag im Verhältnis zur maximalen Tagesdosis des Arzneimittels eines Patienten ausgedrückt.
• Harmonisierung: Dieser Standard entspricht der ICH Q3D-Richtlinie zu elementaren Verunreinigungen und gewährleistet die Übereinstimmung mit den Erwartungen internationaler Regulierungsbehörden (z. B. Food and Drug Administration (FDA), Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA), Medicines and Medical Devices Agency (PMDA)).

Hinsichtlich der Prüfanforderungen schreibt USP 232 keine Analysemethoden vor, sondern definiert lediglich Grenzwerte. Die eigentlichen Prüfverfahren sind in USP 233 „Elemental Impurities – Procedures“ beschrieben, das Richtlinien für die Probenvorbereitung, Bestätigungskriterien und den Einsatz der induktiv gekoppelten Plasma-Massenspektrometrie (ICP-MS) oder der optischen Emissionsspektroskopie (ICP-OES) enthält.

USP 232 beschreibt die durchzuführenden Prüfmethoden nicht direkt, sondern verweist auf die ergänzende Norm USP 233. USP 233 enthält analytische Verfahren und Validierungsanforderungen für die Prüfung elementarer Verunreinigungen. Die wichtigsten Prüfmethoden zur Identifizierung elementarer Verunreinigungen sind:

• ICP-MS (induktiv gekoppelte Plasma-Massenspektrometrie): Diese Technik eignet sich am besten zum Nachweis von Spuren (parts per billion) elementarer Verunreinigungen. Sie zeichnet sich durch hohe Empfindlichkeit, Multielementfähigkeit und einen großen Dynamikbereich aus. Sie wird häufig zum Nachweis toxischer Elemente wie Arsen, Cadmium, Quecksilber und Blei eingesetzt.
• ICP-OES (induktiv gekoppelte Plasma-optische Emissionsspektroskopie): Diese Technik eignet sich am besten zur Messung von Elementen in mittleren bis hohen Konzentrationen. Sie zeichnet sich durch eine hohe Empfindlichkeit und Robustheit aus und ist bei einigen Matrizen schneller. Sie wird typischerweise zum Nachweis von Elementen wie Kupfer, Zink oder Nickel in höheren Konzentrationen verwendet.

Vor der Analyse muss die Probe ordnungsgemäß aufgeschlossen oder aufgetaut werden. Der USP 233-Standard erlaubt:

• Mikrowellenaufschluss im geschlossenen Topf
• Säureaufschluss im offenen Tiegel
• Direkte Lösungsmethoden (wenn die Probe bereits gelöst ist)

Der USP 233-Standard erfordert folgende Validierungskriterien (Systemkonformität):

• Genauigkeit: Wiederfindung der geschärften Probe zwischen 70 Prozent und 150 Prozent

• Präzision: Die relative Standardabweichung (RSD) sollte 20 Prozent nicht überschreiten.
• Spezifität: Keine Interferenz durch die Probenmatrix

• Quantifizierungsgrenze: An oder unter der Spezifikationsgrenze

Zur Umsetzung und Einhaltung der Vorschriften sollten Arzneimittelhersteller:

• Um mögliche Quellen elementarer Verunreinigungen zu identifizieren, sollte eine Risikobewertung durchgeführt werden.
• Die Einhaltung muss durch Tests, Lieferantenqualifizierung oder Prozesskontrollen sichergestellt werden
• Die verwendete Kontrollstrategie muss dokumentiert und begründet werden.

Der USP 232-Standard stellt einen modernen, wissenschaftlich fundierten Ansatz zur Kontrolle elementarer Verunreinigungen in Arzneimitteln dar. Durch die Fokussierung auf toxikologische Daten und pfadspezifische, expositionsbasierte Sicherheitsgrenzwerte bietet er zuverlässigen Patientenschutz und fördert gleichzeitig die globale Harmonisierung. Die Einhaltung dieses Standards ist nicht nur eine regulatorische Anforderung, sondern auch ein wesentlicher Bestandteil der pharmazeutischen Qualität und Sicherheit.

Unsere Organisation, die seit Jahren Unternehmen aller Branchen durch ein breites Spektrum an Test-, Mess-, Analyse- und Bewertungsaktivitäten unterstützt, verfügt über ein starkes Team von Mitarbeitern, die die globalen Entwicklungen in Wissenschaft und Technologie aufmerksam verfolgen und sich ständig weiterentwickeln. In diesem Zusammenhang bieten wir auch Prüfdienstleistungen gemäß dem Standard USP 232 Elemental Impurities – Limits an.