Las directrices de la OCDE sobre conducta empresarial responsable para empresas multinacionales (OCDE TG 488 «Ensayos de mutación genética en células somáticas y germinales de roedores transgénicos») describen un método de ensayo in vivo para detectar sustancias químicas que provocan mutaciones genéticas en las células somáticas y germinales de roedores transgénicos. Esta norma forma parte de las «Directrices de la OCDE sobre ensayos de sustancias químicas, Parte 4: Efectos sobre la salud» y aborda una importante laguna en los ensayos de genotoxicidad: la medición directa de mutaciones genéticas in vivo en diversos tejidos.
A diferencia de muchas pruebas in vivo que se centran en el daño cromosómico o las roturas de la cadena de ADN, la norma TG 488 mide específicamente las mutaciones genéticas (mutaciones puntuales, pequeñas inserciones/deleciones, cambios de marco de lectura). Esta norma es especialmente valiosa para el seguimiento de resultados positivos de mutagenicidad in vitro, la investigación de mecanismos de carcinogenicidad o la evaluación de riesgos hereditarios derivados de mutaciones en las células germinales.
Este método generalmente sigue estos pasos:
Este método de análisis detecta una amplia gama de mutaciones y tiene en cuenta factores in vivo como el metabolismo, la farmacocinética y la reparación del ADN.
Los elementos de diseño del estudio son los siguientes:
Las ventajas de esta norma son las siguientes:
Las limitaciones de esta norma son las siguientes:
La norma OECD TG 488 se utiliza en las evaluaciones de seguridad química (por ejemplo, REACH y la EPA en Europa) para sustancias que muestran potencial mutagénico in vitro o que generan inquietudes sobre riesgos hereditarios. Esto facilita los enfoques basados en la ponderación de la evidencia para la clasificación y el etiquetado (por ejemplo, mutágenos de células germinales).
El trabajo en curso incluye la optimización de los tiempos de muestreo de células germinales, la mejora de los enfoques estadísticos con controles históricos y una mayor integración con otras pruebas para minimizar el uso de animales.
Esta guía es una herramienta sólida y coherente a nivel internacional para el avance de la toxicología genética y la protección de la salud humana frente a los riesgos mutagénicos.
En resumen, la norma OECD TG 488 incluye un método de ensayo internacionalmente aceptado para evaluar si una sustancia química provoca mutaciones genéticas en un organismo vivo (in vivo). Este ensayo se utiliza ampliamente en toxicología genética, evaluación de riesgos regulatorios y, cuando corresponde, en la evaluación de la seguridad química de productos farmacéuticos, productos químicos industriales, plaguicidas, aditivos alimentarios e ingredientes cosméticos.
El objetivo principal de esta norma es determinar si la exposición a una sustancia provoca lo siguiente:
Esto lo hace extremadamente valioso, especialmente cuando los resultados in vitro son positivos o no concluyentes, y los reguladores necesitan validación en un modelo in vivo biológicamente relevante.
Los roedores transgénicos utilizados en las pruebas contienen genes reporteros reversibles. Estos genes están integrados en el genoma animal. Este método mide principalmente lo siguiente:
Un aumento estadísticamente significativo en la frecuencia de mutantes en comparación con los controles indica actividad mutagénica.
La guía TG 488 de la OCDE cubre una importante laguna normativa, ya que muchos mutágenos se comportan de manera diferente en sistemas vivos que en cultivos celulares. Las principales razones de su necesidad son las siguientes:
Los organismos reguladores suelen utilizar la norma TG 488 en las siguientes situaciones:
En conclusión, la norma OECD TG 488 es una prueba de mutagenicidad in vivo de gran importancia que permite la detección directa de mutaciones genéticas en roedores transgénicos. Ofrece una biocompatibilidad superior a la de muchos métodos in vitro y resulta especialmente útil en los procesos de toma de decisiones regulatorias al evaluar el potencial genotóxico y carcinogénico de las sustancias químicas.
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